[发明专利]注射用阿洛西林钠组合物粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用阿洛西林钠组合物冻干粉针。 

背景技术：

阿洛西林钠化学名称为[1](2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[[[[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基]氨基]苯基乙酰基]氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸钠盐。 

阿洛西林钠为白色或类白色粉末或疏松块状物，无臭，味微苦，有引湿性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙酸乙酯或丙酮中不溶。 

阿洛西林钠结构式： 

阿洛西林钠是广谱半合成脲基类青霉素，作为第三代广谱半合成青霉素，对G+菌、G-菌及厌氧菌有效，能强烈地对抗绿脓杆菌，临床上主要用于G+菌、G-菌及厌氧菌引起的感染，至今仅以单一成分药物使用，但随着临床抗生素的广泛应用，其产酶耐药菌不断增多，疗效也随之下降。 

本品常见不良反应为：①可致过敏性休克，用药前应作过敏试验。②可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹胀、腹泻、食欲不振等。其他尚有静脉炎。③大剂量使用可出现神经系统反应，如抽搐、痉挛、神志不清，个别人氨基转移酶升高。 

目前，已上市的阿洛西林钠制剂有注射液、粉针、片剂、散剂等，但是现有的阿洛西林钠注射液存在稳定性差、对光敏感，在光照下易变质，造成有效成分含量降低，影响疗效。注射用阿魏酸钠采用阿魏酸钠无菌原料分装而得，产品质量比较稳定，但也存在产品的水分和颜色不容易控制等缺点。 

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。 

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用且具有广谱抗菌性，对多种细菌的生长都有一定的抑制作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。 

发明内容：

本发明的一个目的是开发一种活性高、储存稳定并能防止副作用产生的阿洛西林钠冻干粉组合物，该组合物主药为：阿洛西林钠，壳聚糖纳米粒。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

本发明提供阿洛西林钠组合物，该组合物的处方由阿洛西林钠、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为阿洛西林钠的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与阿洛西林钠组合后起到协同抗菌作用）。 

一种注射用阿洛西林钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

阿洛西林钠    7.26～9.17份 

壳聚糖纳米粒  1.45～1.84份 

注射用水      88.99～91.29份。 

本发明提供一种注射用阿洛西林钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

3）用1%NaOH调节pH=5.0； 

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

（二）注射用阿洛西林钠组合物冻干粉针的制备： 

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

2）加入处方量的阿洛西林钠并搅拌溶解至澄清； 

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按阿洛西林钠计每瓶0.2g计算装量；