[发明专利]一种智能两亲性聚合物纳米胶束及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子化学和生物医学工程领域，特别是涉及一种智能两亲性聚合物纳米胶束及其制备方法和应用。

背景技术

随着纳米生物技术的发展，传统功能单一，简单的两亲性嵌段聚合物胶束已经不能适应其在复杂多变的人体生理环境的应用，多功能智能响应性纳米胶束颗粒逐渐成为了人们研究的热点，这种纳米胶束能够随着人体内环境的变化或刺激产生结构或性能的改变，从而可运送所载药物顺利通过体内的各种生理屏障到达靶点部位，实现靶向给药，减少药物不良反应，提高药物疗效，若在化疗的同时辅以光热治疗或者其他的治疗手段，则能够进一步的杀死癌细胞，实现肿瘤的综合治疗，这种多种策略一起介入的治疗方法能够显著提高癌症的治疗效果。

肿瘤光热治疗利用物理能量加热，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(41-47℃)，并维持一定的时间，利用正常细胞和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，以达到既能使肿瘤细胞凋亡，又不损伤正常组织的治疗目的。最常用的如高频电磁波、超声波、热水浴等。具有近红外吸收的金属纳米材料如金纳米颗粒，纳米氧化铁等经近红外光激发后，可将吸收的光能转化成热能，使局域范围内温度升高，杀死肿瘤细胞。基于综合治疗的光热治疗与抑制肿瘤组织的生长或与抗肿瘤药物联合使用时，不但对肿瘤细胞有直接的细胞毒效应，还可以增强化疗、放疗的疗效，提高机体免疫力，抑制和预防癌症复发和转移，更高的提高癌症的治疗效率。

发明内容

鉴于此，本发明旨在提供一种具有良好生物相容性、可生物降解和代谢、可负载疏水性药物、具有pH敏感响应和具有主动靶向运输功能，可作为疏水性药物载体，也可负载金纳米颗粒，实现肿瘤光热治疗。以解决现有技术中纳米药物载体生物相容性差，体内循环时间短，靶向性差，不能同时实现化疗和光热治疗等多种问题。

本发明实施例第一方面提供了一种智能两亲性聚合物纳米胶束，成分为靶向肽-聚乙二醇-b-聚组氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸(TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr)，其中，靶向肽为可介导主动靶向传递功能的多肽序列，聚乙二醇链段为氨基-聚乙二醇-羧基(HOOC-PEG-NH₂)，所述靶向肽通过酰胺键与所述聚乙二醇链段的羧基端连接，所述聚组氨酸链段的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇链段的氨基端连接，所述聚组氨酸链段的另一端连接聚半胱氨酸链段，苯丙酸作为封端剂与所述聚半胱氨酸链段末端氨基连接。

优选地，所述靶向肽-聚乙二醇-b-聚组氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸的数均分子量为2000～50000KD；所述聚乙二醇链段的数均分子量为500～10000KD，所述聚组氨酸链段的聚合度为10～100，所述聚半胱氨酸链段的聚合度为10～50。

优选地，所述多肽序列为RGD序列、TAT序列、cRGD序列。

靶向肽-聚乙二醇-b-聚组氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸(TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr)聚合物在水中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束具有三层结构，其中，最内层是二硫键交联的聚半胱氨酸链段；中间层是具有质子缓冲效应的聚组氨酸链段；次外层是起保护作用的聚乙二醇；最外层是具有主动靶向功能的多肽序列。该种纳米胶束利用生理pH下时，pH敏感的聚组氨酸链段在生理环境下的疏水性质负载疏水性药物，而当在肿瘤的弱酸性环境时，聚组氨酸侧链咪唑基质子化，药物快速释放。利用还原剂还原二硫键获得的巯基和金纳米颗粒结合后，可用于肿瘤的光热治疗，因而可以应用于癌症的光热治疗和化疗结合的综合治疗，有效提高癌症的治疗效率。另外，利用聚乙二醇亲水性外壳来保护载体，可以减少特异性吸附，能够有效保护纳米载体制剂在体内不被快速清除，从而增加载体在生物体内的循环时间。亲水链聚乙二醇链段末端的多肽序列可以和一些肿瘤细胞或者肿瘤新生血管内皮细胞常特异性地高表达的某些蛋白受体结合从而可以实现主动靶向给药，减少其在非靶部位的毒副作用。

本发明实施例第一方面提供的智能两亲性聚合物纳米胶束稳定性良好，具有良好生物相容性、可生物降解和代谢、可负载疏水性药物、具有pH敏感响应和具有主动靶向运输功能，可作为疏水性药物载体，也可负载金纳米颗粒，实现肿瘤光热治疗，是一种新型的多功能智能响应性、可用于肿瘤综合治疗的纳米胶束药物载体。

本发明实施例第二方面提供了一种智能两亲性聚合物纳米胶束的制备方法，包括如下步骤：