[发明专利]取代丁烯酰胺的马来酸盐及其晶型

说明书

技术领域

本发明涉及(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含他们的药物组合物。另外，本发明还涉及它们的药物组合物，以及使用它们在治疗肿瘤，特别是跟表皮生长因子受体家族激酶有关的肿瘤中的应用。

背景技术

(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺显示出抗肿瘤生物活性，这使它有望在治疗各种不同的癌症中有很多的应用。这些癌症包括但不仅限于胰腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、腮腺癌、食管癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺癌、表皮癌、主要器官的肿瘤，如肾、膀胱、喉、胃、肺、结直肠和前列腺。示例中的化合物由WO2010151710公开，显示具有抗肿瘤活性。然而该化合物的限制是其不能以游离碱的形式溶解于水中。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一类(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐及其结晶、制备方法和应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

本发明具体公开了一种(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐（式I）、一种无水形式结晶（晶型I）、一种一水合物结晶（晶型II）以及一种无水形式和一水合物的混合形式结晶（晶型III）。

本发明提供了一种(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐晶型I，其X-射线衍射图谱在2θ角为6.68±0.2、8.58±0.2、10.88±0.2、13.36±0.2、17.28±0.2、20.10±0.2、21.86±0.2、23.32±0.2、25.92±0.2和28.58±0.2处有衍射峰。

进一步的，晶型I的X-射线衍射图谱在2θ角为5.42±0.2、6.68±0.2、7.94±0.2、8.58±0.2、9.22±0.2、10.88±0.2、13.36±0.2、14.06±0.2、16.38±0.2、17.28±0.2、18.40±0.2、18.96±0.2、19.40±0.2、20.10±0.2、20.58±0.2、21.18±0.2、21.86±0.2、22.42±0.2、23.32±0.2、23.94±0.2、25.92±0.2、26.96±0.2、27.38±0.2、27.96±0.2、28.58±0.2、29.36±0.2、30.64±0.2和35.08±0.2处有衍射峰。具体的，在单独的测试中，无水(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐以2θ表示的X-射线粉末衍射的峰出现在如上所述的位置附近。

更进一步的，晶型I结晶具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。该晶型通过差示扫描量热法（DSC）表征时表现出在约117℃的范围内的开始发生相变确定（即其DSC吸热转变在117℃发生），同时，其熔点范围为123～128℃。

本发明提供了一种(E)-N-{4-[(3-乙炔基苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐晶型II，其X-射线衍射图谱在2θ角为8.00±0.2、9.12±0.2、18.30±0.2、23.80±0.2、24.50±0.2和25.16±0.2处有衍射峰。该晶型在约50℃的时候发生失水，并显示含水量以化合物作为一水合物计为3.0%-3.5%质量分数。