[发明专利]2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸A晶型的制备方法。

背景技术

非布索坦（Febuxostat），CAS登记号为144060-53-7，化学名为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，化学结构式如式（1）：

式（1）：2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸

非布索坦是第一个全新型高效非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制药，由日本帝人株式会社研发，于2008年5月获欧盟批准上市，2009年2月经美国FDA批准于美国上市，用于治疗痛风和高尿酸血症，是40年来首个获准治疗伴有高尿酸血症痛风患者的新药。

日本帝人株式会社申请的专利WO920279阐述了非布索坦具有抑制黄嘌呤氧化酶的活性，但没有提及多晶现象。在欧洲专利EP513379中报道了此化合物的合成方法，提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但没有讲述晶型问题。在中国申请的专利申请CN1275126中记载了涉及此化合物的A、B、C、D、G和无定形6种晶型及其制备方法，其中A晶型是6种晶型中相对稳定的晶型，D晶型为甲醇合物，G晶型为水合物，所有晶型都是采用甲醇-水或异丙醇-水体系进行结晶得到，并且可以通过不同的干燥方法进行晶型转换。该文献中，非布索坦A晶型的X射线粉末衍射图中，以反射角2θ表示，约在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°、36.70°处存在特征峰。同时该文献中同时报道了非布索坦A晶型的红外谱图，即A晶型大约在1678cm^-1具有可将其与其它多晶型区分开来的特征吸收峰。

中国专利CN1970547公开了3种非布索坦的新晶型H、I、J及其制备方法和用途，这3种晶型不同于CN1275126公开的6种晶型中的任何一种，采用乙腈-水或丙腈-水的溶剂体系进行结晶。

中国专利申请CN101891702A和CN101824007A分别公开了非布索坦的两种不同晶型，均命名为M晶型。前者采用甲苯为溶剂结晶得到，后者采用丙酮-甲醇体系结晶得到。

中国专利申请CN101891703A公开了非布索坦的一种N晶型，晶型N是采用N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺体系结晶得到。

中国专利申请CN101824005A和CN101648926A分别公开了非布索坦的两种不同晶型，均命名为Q晶型。前者采用二甲基亚砜-水体系结晶得到，后者采用丙酮为溶剂结晶得到。

中国专利申请CN101684107A公开了非布索坦的X、Y、Z三种晶型，晶型X是采用丁酮结晶得到，晶型Y是采用丙酮-乙腈体系结晶得到，晶型Z是采用异丙醇结晶得到。

中国专利申请CN101928260A公开了非布索坦的R、S、T三种晶型，晶型R是采用四氢呋喃结晶得到，晶型S是采用N,N-二甲基甲酰胺结晶得到，晶型T是采用N-甲基吡咯烷酮结晶得到。

中国专利申请CN101671314A公开了非布索坦的一种α晶型，晶型α是采用乙二醇单甲醚结晶得到。

中国专利申请CN101805310A公开了非布索坦的一种δ晶型，晶型δ是采用无水乙醇结晶得到。日本帝人株式会社在中国专利申请CN102471295中公开了使用低级醇或丙酮和正庚烷或正己烷混合溶剂稳定制备A晶型的方法，专利描述了该方法由于在无水和无甲醇的条件下，避免了G晶型（水合物）和D晶型（甲醇化物）的生成，选择性地制备A晶型。该文献中报道的A晶型的粉末x射线衍射图中，以反射角2θ表示，大致在6.71°、7.30°、12.93°、13.39°、16.27°、16.62°、17.59°、19.14°、19.70°、21.10°、22.08°、23.14°、23.94°、24.81°、26.00°、26.80°、29.15°、36.80°、38.46°处出现特征峰。