[发明专利]温敏复合脂质体用于水溶性及两亲性抗癌药物的控制释放

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及高强度聚焦超声(HIFU)和温敏的复合脂质体及其用途。 

技术背景

常规化疗药物存在半衰期短、副作用强等特点。因此药物载体的研制已成为当今药剂学中一个重要分支。要达到较准确的药物输送，药物载体的可控释放性能是一个必要的条件。理想的药物控制释放技术应该具备以下两个条件(1)药物载体在血液循环过程中稳定，不会产生药物泄漏和在药物到达病变部位过早释放的现象；(2)能在病变部位快速释放。温敏载体的使用提供了一种触发高浓度活性药物在目标区域中迅速释放的可能。温敏脂质体(TSL)，在外部热源的作用下，例如微波或红外激光器，可在局部组织温度升高的区域释放它们所载的药物，以提高局部药物递送效率。温敏脂质体与高温的结合已经呈现出了各种潜在的治疗效果。与在生理温度范围内能保持稳定，不释放药物的非温敏脂质体(NTSL)相比，温敏脂质体在加热时会经历一个相变，呈现出更高的渗透性，快速释放所载药物。 

高强度聚焦超声束可以在距波源一定距离的位置校准成一个毫米级面积的焦斑，用于非侵入性消融肿瘤，对肿瘤位置进行较长时间的持续照射，产生热消融和直接杀伤肿瘤所需的升温。与其它方法相比，HIFU作为一种定点刺激工具具有独特的优势，因为它可以传播到深部组织，也可以聚焦到特定的位置。这种局部治疗依赖于药物载体的稳定性和热触发的药物释放能力，以及精 确地控制目标区域的温度升高，周围组织尽可能小的升温。一般情况下，载有药物的载体在其物理完整性受到干扰前在生理条件下会保持稳定。一个理想的药物输送过程应该如下：首先，载体装载药物在血液中循环；然后，包载的药物在一个合适的刺激下以一定的速率被控制释放。最近，高强度聚焦超声脉冲波被用来加强温敏脂质体的药物释放。传统温敏脂质体在约42℃-45℃范围内引发，药物释放时间大于30分钟，而低温温敏脂质体(LTSL)能在约39-40℃的温度范围在数秒钟内释放其包载的药物。由于高强度聚焦超声激发，较大脂质体(＞100nm)的破裂和较小脂质体(＜100nm)的膜孔状缺陷的产生可能是导致药物释放的主要原因；在照射期间也会发生惯性空化作用。但是，脂质体主要的缺点是在生理条件下缺乏稳定性，这往往会导致包封的药物在到达目标之前过早释放，造成不良反应。因此，我们迫切需要研发更稳定的温敏脂质体。 

近年来，复合脂质体作为新型纳米药物载体引起了人们的广泛的关注。它是一种表面覆盖有一层只有原子厚度的以共价键连接的Si-O-Si网络结构的有机/无机复合脂质体(Chem Commun2009；2032-2034)。与二氧化硅纳米粒子一样，复合脂质体具有很高的稳定性，但是它克服了二氧化硅纳米粒子体内降解困难的缺点。与脂质体一样，复合脂质体具有很好的生物相容性，但是它克服了脂质体稳定性差的缺点。复合脂质体结合了脂质体与二氧化硅纳米粒子的优点，又克服了二者各自的缺点，因此是一种理想的纳米药物载体。由于稳定性提高，复合脂质体可以克服传统脂质体在未到达靶点之前过早释放药物而产生毒副作用的问题，但是，也可能产生一些新的问题：药物在肿瘤区释放太慢，达不到有效的治疗浓度，导致肿瘤的耐药性等等。 

为了解决上述问题，本发明在复合脂质体中了掺入了热敏脂质和具有共价连接的聚(乙二醇)(PEG)分子的脂质，以制备一种对HIFU和温度敏感的复合脂质体。将水溶性或两亲性抗癌药物封装在温敏复合脂质体内并递送至肿瘤位置，然后，通过HIFU照射靶向位置产生惯性空化和温度升高，打开复合脂质体壳体，实现其装载药物的定点快速释放。温敏复合脂质体能保证只在需要治疗的指定区域内释放药物，不但增加了药物的局部浓度，提高了对病灶部位肿瘤细胞的杀伤力，达到最大的疗效，而且毒副作用最小，避免了全身给药对人体带来的伤害，同时，热对释放出的药物还可起到增敏效果。这一直接针对肿瘤的非侵入式治疗方式研究处于攻克癌症研究的国际前沿，很有可能会产生可行的临床治疗策略，具有重要的应用前景。 

发明内容

本发明提供一种基于HIFU的热敏复合脂质体，是包含聚乙二醇表面修饰和热敏磷脂的复合脂质体，用HIFU控制亲水或两亲抗癌药物的释放。 

本发明一个方面涉及一种HIFU和温度敏感的复合脂质体，其组成成分除复合脂质体形成脂质(CFL)外还包含至少一种磷脂，一种溶血磷脂，一种具有共价连接的聚(乙二醇)(PEG)分子的脂质。且所得复合脂质体的相变温度在39.0℃到45.0℃之间。 

本发明中，复合脂质体形成脂质包括，但不限于有磷脂链和烷氧基结构的分子，其有如下结构：