[发明专利]阿格列汀盐酸盐的多晶B型晶体、其制备方法及生产用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶体，具体地，本发明涉及阿格列汀盐酸盐的多晶B型、其制备方法及生产用途。 

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是日本Takeda公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。化学结构如下： 

分子式：C₁₈H₂₁N₅O₂·C₇H₆O₂分子量：461.51。阿格列汀化学名：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈。 

Alogliptin高度选择性地显著抑制DPP-4，对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例也没有病人因不良反应而中途退出在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。 

因此开发一个好的苯甲酸阿格列汀生产工艺，可以大减少成本，降低市售药品的价格，可以给糖尿病病人带来更多的福利。 

阿格列汀盐酸盐作为生产工艺中的一个中间体，根据现有技术，例如国际专利WO2007035629，阿格列汀优选在由2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)苯甲腈和(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐开始的合成方法之后以加成盐分离，例如以盐酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐或甲苯磺酸盐分离。所述制备方法通常导致产生通式(A)的二聚副产物，其难以从目标产物中除去： 

中国专利CN102942556则采用昂贵的N-Boc-3-氨基哌啶盐酸盐或N-Boc-3-氨基哌啶原料代替上一专利物料(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐来避免工艺中产生通式(A)的二聚副产物，因此成本大大变高了。 

因此需要生产2-[6-[3(R)-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基甲基]苯甲腈酸加成盐的改进方法，尤其是有效除去通式(A)的二聚副产物并同时适合以低成本进行大规模生产的方法。 

通式(A)的二聚副产物在终产品苯甲酸阿格列汀的要求是不得超过0.1%，所以在中间体中控制该杂质的量尤为重要，其直接影响药品质量，若中间体中该杂质的量已经符合药品要求，那么就直接控制了质量风险。 

多晶型现象是指元素或化合物以不同的晶型形成具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同的多晶型体在结构和性质方面有所不同。各种物理性质，如溶解度、密度、稳定性、熔点等都随晶型不同而变化。药物固体通常形成分子晶体，很容易得到多晶型的变体。同时，在药物研究领域，多晶型还包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。这些不同晶体形式的不同的物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容，其直接影响药品的最终质量。 

发明内容