[发明专利]一种埃索美拉唑镁二水合物晶型B的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及埃索美拉唑镁二水合物晶型的制备方法，尤其涉及一种埃索美拉唑镁二水合物晶型B的制备方法。

背景技术

EP5129和US4255431描述了化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即奥美拉唑，及其治疗用途。奥美拉唑是质子泵抑制剂，能有效的制剂胃酸分泌，用于抗胃溃疡。奥美拉唑有一个手性中心，存在两个光学异构体，即R-奥美拉唑和S-奥美拉唑，其中S-奥美拉唑也被称作埃索美拉唑。埃索镁拉唑的结构式如下：

    WO94/27988公开了奥美拉唑镁对映体的特定的盐形式，包括钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐和烷基铵盐，以及制备方法。这些化合物具有改善药代动力学和代谢性质，这将降低个体间治疗差异，改善治疗特性。

    专利US5714505公开了S-奥美拉唑（即埃索美拉唑）的碱金属盐，包括镁盐形式。专利US6369085（CN1161351）公开了埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B及制备方法。该专利公开了利用甲醇、丙酮以及水等溶剂制备埃索美拉唑镁二水合物晶型B的方法。根据本专利，埃索美拉唑镁二水合物晶型B的X射线粉末衍射谱中含有以下特征峰（以d-value表示）：4.19，4.45，4.68，4.79，4.91，4.98，5.1，5.4，5.5，5.6，5.8，6.3，6.7，7.9，8.1，11.0，11.8以及14.9A°。

WO09099933和WO11012957分别公开了通过埃索美拉唑镁盐三水合物制备埃索美拉唑镁二水合物B 晶型的方法。

    众所周知，在存在多晶现象的化合物晶型的制备过程中，改变化合物暴露的溶剂系统，即便只是改变溶剂的比例，结合一定的条件也可能得到不同的晶型。在我们的研究中，惊奇的发现，采用甲醇-丙酮-水的重结晶溶剂系统，控制其比例在一定的范围，即可得到稳定的

埃索美拉唑镁二水合物B晶型。该重结晶方法简单易操作、涉及的工艺可控，收率高，重复性好，可用于商业化生产。

发明内容

 本发明的目的在于为解决上述问题，提供了一种可用于制备埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的方法，采用甲醇-丙酮-水的溶剂系统对埃索镁拉唑镁盐进行结晶，控制其比例在一定的范围，即可得到稳定的埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型。该方法简单易操作，涉及的工艺可控、收率高、重复性好，可实现生产放大。该方法不同于现有的制备埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型的任何工艺。

本发明提供了埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B的制备方法，通过以下技术方案来实现：

（1）称取埃索美拉唑镁盐固体；

（2）用溶剂溶解埃索美拉唑镁盐固体，得到溶液a；

（3）将溶液a置于-5℃-10℃温度下冷藏，析出结晶物；

（4）分离析出的结晶物；

（5）在15℃~40℃温度下干燥2~10h，得到埃索美拉唑镁盐二水合物晶型B。

步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐固体选自埃索美拉唑镁盐无水物、埃索美拉唑镁盐水合物中的一种或两种的混合；

优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐固体选自埃索美拉唑镁盐无水物的无定形物；优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物和埃索美拉唑镁盐三水合物中的一种或一种以上；

优选的，步骤（1）中所述的埃索美拉唑镁盐二水合物选自埃索美拉唑镁盐二水合物A晶型。

步骤（2）中所述的溶剂为甲醇-丙酮-水的混合溶剂；

    所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，甲醇与丙酮的体积比为3:1~1:3，优选1:1；

    所述的甲醇-丙酮-水的混合溶剂中，水占混合溶剂的体积百分数为4%~12%，优选9%。

    步骤（2）中溶解埃索美拉唑镁盐固体过程中，溶剂温度为30-40℃，以减少溶剂的用量，提高产率。

步骤（3）所述的冷藏析晶温度优选4℃。

步骤（4）中所述的分离方法，为过滤分离或离心分离。

步骤（5）中，优选真空干燥条件下干燥，所述的干燥温度25℃，干燥时间4h。

有益效果：

（1）该工艺提供的埃索美拉唑镁二水合物B晶型具有优越的稳定性，加速稳定性试验（40℃/75%RH）3个月，晶型未显示发生变化，有关物质未有显著变化。