[发明专利]CDK8/CDK19选择性抑制剂及其在癌症的抗转移和化学预防方法中的用途

说明书

本发明涉及抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)途径的化合物和方法。更具体地讲，本发明涉及抑制CDKI途径以研究并干预老年化相关疾病和其它CDKI相关疾病的化合物和方法。本发明提供溶解度和/或效力提高的新的化合物及其使用方法。在各个方面，本发明涉及癌症的治疗。本发明提供用于化学预防和预防肿瘤复发或转移的方法。本发明还提供用于治疗某些癌症类型的诊断技术。本发明使用CDK8/19的特异性抑制剂和/或患者中CDK8水平的测量。

发明背景。

发明领域

本发明涉及癌症的治疗和预防。

相关技术概要

CDK8，以及其密切相关的同种型CDK19，是一种致癌转录调节激酶(1-3)。与CDK家族更知名的成员(例如CDK1、CDK2和CDK4/6)不同，CDK8在细胞周期进程中不起作用。由于其在多能干细胞表型中的基本作用(6)所致，胚胎干细胞中的CDK8敲除妨碍胚胎发育(5)，但是CDK8耗尽不抑制正常细胞的生长(5,7)。CDK8在癌症中的作用是由于其作为参与致癌作用的数个转录程序的调节因子的独特功能所致(1)。在黑素瘤(8)和结肠癌(7)中，CDK8被鉴定为癌基因，CDK8基因在约50%的后一癌症中被扩增。较高CDK8的表达与较差的结肠癌预后有关(9)。CDK8的已知癌症相关活性包括Wnt/β-联蛋白途径的正调节(7,11)、生长因子诱导的转录(12)和TGFβ信号转导(13)。CDK8还显示维持胚胎干细胞的多能表型，并且与癌症干细胞表型有关(6)。DNA损伤化疗药物在内皮细胞和在其它癌症相关基质成分中诱导TNFα，一种转录因子NFκB的激活物(14)。基质衍生的TNFα作用于肿瘤细胞，其中它诱导相关的促肿瘤细胞因子CXCL1和CXCL2的NFκB介导的产生。CXCL1/2通过与髓样细胞表面的CXCR2受体结合，将髓样细胞吸引至肿瘤。髓样细胞然后分泌与慢性炎症和癌症有关的小的钙结合蛋白S100A8和A9。S100A8/9作用于肿瘤细胞，促进其转移和化学疗法的生存两者(15)。PCT/US12/55064教导了CDK8/19抑制剂抑制转录因子NFκB (其介导多种肿瘤支持性蛋白和炎性细胞因子的产生)的诱导，并且CDK8/19抑制剂特别抑制NFκB介导的CXCL1和CXCL2的诱导。美国专利公开20120071477教导了CDK8/19抑制剂还通过正常成纤维细胞中的DNA损伤防止旁分泌肿瘤促进活性的诱导，并且抑制HIV复制和β-联蛋白信号转导。

根据用靶向CDK8和某些其它基因的siRNA转染在肺癌细胞系中诱导毒性的研究结果，美国专利申请20040180844和20040180848要求保护“一种杀死癌细胞的方法，所述方法包括使癌细胞与选自CDK8、STK33、PRKCM、PRKACA、ACVR1B、CDK5R1、CDC42BPB、MPP6和CDC42BPA的基因的抑制剂接触”。然而，这个观察结果未表明所述基因的抑制对生物一般是无毒的，并且没有提供在癌症治疗中抑制CDK8的机制原理。

美国专利公开20120071477公开了CDK8及其同种型CDK19的选择性抑制剂。需要用于选择性抑制CDK8的更易溶解的和更有效的化合物和方法。还需要更好地理解CDK8在癌症中的作用以提供CDK8抑制剂的其它用途。

发明简述

本发明提供用于治疗中枢神经系统变性疾病(包括阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease)和其它痴呆)、癌症、病毒性疾病、动脉粥样硬化、关节炎和慢性肾病的化合物、药物制剂和方法。另外，本发明人出乎意料地发现，CDK8/19抑制剂预防癌症的发生(化学预防)，并且通过在手术、化学疗法或放射的肿瘤减积(tumor debulking)后给予这些作用剂预防癌症复发和转移。