[发明专利]双环化合物作为激酶的抑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

本发明要求于2012年5月14日提交的美国专利临时申请第61/688,736号的权益，其通过引用全部并入本文中。

发明领域

本发明涉及激酶抑制剂以及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢产物，其制备方法以及上述化合物在治疗激酶介导的疾病如癌症等中的用途。

发明背景

蛋白激酶代表一个大家族的酶，它催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团连接到蛋白质底物的共同位点包括，例如，酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基。由于它们在许多细胞过程的活性，蛋白激酶已成为重要的治疗靶标。

布鲁顿(Bruton's)酪氨酸激酶(BTK)通过参与B细胞受体(BCR)信号通路在促进B细胞的增殖和生存中起着关键作用，并代表一个充满希望的新的药物靶标。在几种B细胞恶性肿瘤的治疗中抑制BCR信号的靶向治疗已成为有前途的媒介。为此，已经尝试确定充当Btk抑制剂的小分子。例如，专利US7982036描述了4,6-二取代的嘧啶化合物作为靶向Tec激酶家族的有用的激酶抑制剂。所公开的化合物包括Btk的抑制剂。另一类的Btk抑制剂已经在美国专利US8088781中公开。

因此，能够抑制蛋白激酶例如布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物是被高度期望的。

发明简述

在本发明的一些实施例中，提供了式I的化合物：

或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：

X选自CH或氮；

Y选自氧，硫，或NH；

W选自CHR³,O,S,NH,C(O),S(O),或S(O)₂；

Ar选自C₆-C₁₂芳基,5-12元杂芳基,C₃-C₁₂元环烷基,或3-12元杂脂环基,Ar任选地被一个或多个R¹⁰取代；

R¹选自氢,–(CHR³)_mN(O)R¹¹R¹²,–(CHR³)_mNR¹¹R¹²,或–(CHR³)_mR¹³；

R²选自氢,C₁-C₆烷基,F,Cl,CN,CF₃,或OR¹⁴；

每个R³独立地选自氢或C₁-C₆烷基；

R⁴,R⁵,R⁶,R⁷,R⁸和R⁹独立地选自氢,C₁-C₆烷基,C₁-C₆烷氧基,F,Cl,CN,或CF₃；