[发明专利]治疗剂的选择方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年5月23日提交的美国临时申请号61/650,964的权益，所述临时申请以其整体并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用于鉴定治疗剂的选择方法，所述治疗剂具有在人或人和食蟹猴中具有快速清除的增加的风险，和降低此类治疗剂的清除的方法。

背景

人或人源化单克隆抗体已经广泛地成功用作人类疾病的治疗剂。多于30种抗体已经收到了FDA许可用于治疗多种病症，同时上百种更多的抗体目前处于临床开发中¹。除了使用抗体治疗剂能够达到的精确的选择性和高效价之外，抗体作为药物的成功很大地得益于其通常长的循环半寿期。从血液中缓慢清除使得能够以不频繁的给药实现期望的药物浓度。抗体药物通常经由静脉内输注或皮下注射施用，并且较不频繁的施用提高了患者依从和因此临床益处。

抗体可以通过若干种机制从全身循环中消除-液相内吞作用后的细胞内分解代谢(非特异性清除)，抗原介导的清除⁴，和在一些情况下由于形成抗治疗抗体(ATA)。抗原介导的清除通常在抗体结合与细胞结合的抗原时观察到，并且在低浓度抗体时最为明显，并且通常可以通过增加抗体剂量饱和。已经观察到ATA在给药后4-7天出现，涉及形成免疫复合物，所述免疫复合物可以被快速清除，并且有些时候可以从抗体的血浆浓度-时间谱的非典型形状容易地检测到。

通过FcRn依赖性回收机制减缓抗体消除。当抗体穿过内吞作用途径时，其可以在pH<6时结合FcRn。与FcRn结合保护IgG免受分解代谢并且促进回到顶端细胞表面，在此其可以在血液的pH(>7)快速释放。这些特征导致人或人源化抗体在人中半寿期为6-32天(Keizer,R.J.,Huitema,A.D.R.,Schellens,J.H.M.,Beijnen,J.H.Clinical Pharmacokinetics of Therapeutic Monoclonal Antibodies.Clinical Pharmacokinetics 49,493-507(2010))。在12种IgG1抗体的药物代谢动力学数据的基础上，测定了人中清除的平均值为3.9±1.2(S.D.)mL/kg/天，范围为～2-6mL/kg/天(Deng,R.等人.Projecting human pharmacokinetics of therapeutic antibodies from nonclinical data:What have we learned？mAbs 3,61-66(2011))。相似地，这些抗体在食蟹猴中的研究得到了6.5±2.9(S.D.)mL/kg/天的平均清除。增加pH 6.0时与FcRn结合的抗体Fc区的改造能够增加潜在治疗抗体在食蟹猴和小鼠中的半寿期(Dall'Acqua,W.F.,Kiener,P.A.&Wu,H.Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor(FcRn).The Journal of biological chemistry 281,23514-23524(2006)；Hinton,P.R.等人An Engineered Human IgG1Antibody with Longer Serum half life.J Immunol 176,346-356(2006)；Yeung,Y.A.等人Engineering human IgG1affinity to human neonatal Fc receptor:impact of affinity improvement on pharmacokinetics in primates.J Immunol 182,7663-7671(2009)；Zalevsky,J.等人Enhanced antibody half life improves in vivo activity.Nature biotechnology 28,157-159(2010))。