[发明专利]新的羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素

说明书

技术领域

本发明涉及新的羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素、活性成分在所述羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素中的固体分散体，以及包含所述羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素的液体组合物、涂布的剂型和胶囊。

背景技术

羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。各种已知的羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如羟丙基甲基醋酸琥珀酸纤维素(HPMCAS)。肠溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂布有这种聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物对胃的刺激。

美国专利4,365,060公开了肠溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解性特性。肠溶性胶囊用被酸性琥珀酰基和脂族一价酰基酯化的纤维素醚的酯成型。推荐用于酯化的纤维素醚的分子量为约5000-200,000，以得到足够的塑性。

Wu等人(Wu S.H.W.，Wyatt D.M.和Adams M.W.1997；Chemistry and applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固体剂型的肠包衣的纤维素聚合物的化学性和应用)；McGinity J.W.(编辑)，Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的含水涂层)，Marcel Dekker，纽约，第385-418页)公开了市售可得的不同级别的HPMCAS的分子量。HPMCAS级别AS-L的M_w为93,000，M_n为46,000(均通过由聚环氧乙烷校准的凝胶渗透色谱法测量)并且M_w/M_n为2.0；HPMCAS级别AS-M的M_w为80,000，M_n为44,000并且M_w/M_n为1.8；和HPMCAS级别AS-H的M_w为55,000，M_n为33,000并且M_w/M_n为1.7。以商品名“AQOAT”得知的目前购自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(Tokyo，日本)的HPMCAS级别AS-L、HPMCAS级别AS-M和HPMCAS级别AS-H具有较高的重均分子量M_w，但是在丙酮溶液中具有高浊度。在丙酮溶液中的高浊度指示在有机溶剂中未溶解颗粒的含量高。当羟烷基甲基醋酸琥珀酸纤维素经历喷雾干燥时，这是不期望的，因为用于喷雾干燥的装置(例如喷雾喷嘴)的堵塞倾向增加。此外，当酯化的纤维素醚用于透明的膜或涂层时，在有机溶剂中高含量的未溶解颗粒也是不期望的。

美国专利4,226,981公开了一种用于通过如下步骤制备纤维素醚的混合酯例如羟丙基甲基醋酸琥珀酸纤维素(HPMCAS)的方法，在碱性羧酸酯作为酯化催化剂和乙酸作为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙基甲基纤维素。将作为基础材料的纤维素醚与约100-2,000重量份的羧酸作为反应介质和约20-200重量份的碱性羧酸酯作为催化剂一起引入到反应容器中，均以每100重量份的纤维素醚计，接着进一步引入预定量的琥珀酸酐和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在60-110℃加热2-25小时的时间段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g乙酸和50g乙酸钠。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85℃加热3小时。

欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于生产纤维素醚的肠溶性酸性二羧酸酯的方法，其中在(c)碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下，使(a)具有羟基丙氧基作为成醚基团的纤维素醚(其2％重量水溶液在20℃的粘度为至少5厘泊)与(b)二羧酸酸酐或其与脂族单羧酸的酸酐的混合物反应。EP 0219 426显示由粘度为至少6厘泊的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯在对模仿的胃液具有抗性的片剂上提供肠溶性膜-涂层材料。当由粘度仅为3厘泊的纤维素醚生产对比酸性二羧酸酯时，显著量的片剂在模仿的胃液中崩解。当施用用于生产该酸性二羧酸酯的可比方法和配制参数(recipe parameter)时，由较高粘度的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯比由较低粘度的纤维素醚生产的那些具有更高的分子量。