[发明专利]制备三环衍生物的方法

说明书

本申请是申请日为2010年6月29日、发明名称为“制备三环衍生物的方法”的申请号为201080037686.1的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及以高产率和高纯度制备三环衍生物中间体的方法，并涉及由所述中间体制备三环衍生物的方法。

背景技术

众所周知，三环衍生物具有以下特点：对癌细胞系具有非常强的细胞毒性；在动物毒性测试中，比秋水仙碱或紫杉醇注射剂的毒性显著降低；显著降低肿瘤的大小和重量；并强烈抑制HUVEC细胞的血管生成；因此，三环衍生物可有效地用作抗癌药物、抗增殖剂和血管生成抑制剂。

韩国专利登记号0667464公开了合成由下述化学式2代表的化合物的方法，该化合物是合成由下述化学式1代表的三环衍生物化合物的重要中间体。

[化学式1]

[化学式2]

如下述反应式4所示，通过化学式5的化合物和甲醇的酯化合成化学式6的化合物，然后使用硼氢化锂(LiBH₄)作为还原剂，通过还原化学式6的化合物中的一个酯基，合成化学式11的化合物，再经水解合成化学式2的中间体化合物。

[反应式4]

然而，因为反应式4的制备方法以硼氢化锂(LiBH₄)作为还原剂(硼氢化锂与水剧烈反应产生出有害气体和易燃气体，并存在着火的危险)，所以此方法不适合应用于工业生产。此外，在使用更易掌控的硼氢化钠(NaBH₄)或氢化铝锂(LiAlH₄)作为还原剂的情况下，由于存在选择性降低的限制，从而使化学式6化合物的全部两个酯基都被还原。此外，反应式4的制备方法还存在如下限制：使用柱色谱纯化化学式11的化合物，其产率低达58％；且当用重结晶来纯化化学式11的化合物时，不能完全去除杂质，并且化学式1的三环衍生物化合物(最终的目标化合物)的纯度低。

此外，[European Journal of Organic Chemistry，15，2508(2002)]公开了合成化学式2的中间体化合物的方法：在-78℃下，将仲丁基锂和N，N，N′，N″，N″-五甲基二亚乙基三胺加入到化学式13的2-氟苄醇(羟基已保护)中制得溶液，然后将该溶液加入到干冰中合成化学式14的中间体，最后通过脱保护反应得到化学式2的中间体化合物(如下述反应式5所示)：

[反应式5]

(其中，R¹为甲氧基甲基或三异丙基甲硅烷基)。

然而，反应式5的制备方法在工业方面并不优选，这是因为：当用甲氧基甲基保护化学式12中的羟基时，产率非常低(36％)；而当用三异丙基甲硅烷基保护羟基时，产率提高至61％，但是需要将具有很强的毒性和腐蚀性且起火风险高的三氟化硼乙醚用于脱保护反应。此外，使用存在着火风险的仲丁基锂的方法也不适于工业生产。而且，尚不清楚维持-78℃的反应温度进行反应的方法以及将-75℃的溶液滴加至干冰中的方法在工业上是否适用。

现有专利(韩国专利登记号0667464)中公开了由化学式2的中间体化合物制备化学式1的三环衍生物化合物的方法。然而，这一传统方法提供了柱色谱法作为将化学式2的中间体化合物、各步得到的中间体以及化学式1的三环衍生物化合物(终产物)进行纯化的方法。根据该方法，当纯化量小时，可得到高纯度的化合物；然而，该方法不能纯化大量的化合物，因此柱色谱在工业上不适用。此外，柱色谱使用了过量的昂贵硅胶，导致产生额外的工业废料，所以柱色谱并不经济。

因此，当本发明人对制备化学式1的三环衍生物的方法进行研究以解决传统技术的问题时，本发明人发现了一种高产率制备方法用于由化学式2的中间体化合物合成并纯化得到具有高纯度的化学式1的化合物，所述化学式2的化合物通过使用新方法制备的中间体合成；本发明人最终完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供以高生产力和高经济可行性制备新的三环衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供以高产率和高纯度制备化学式2的化合物的方法。

本发明的另一目的是以高产率和高纯度提供在制备化学式2的化合物的过程中产生的中间体化合物。

技术方案

为实现上述目的，本发明提供了以高生产力和高经济可行性制备三环衍生物的方法。