[发明专利]吡啶钌(II)配合物作为抗肿瘤药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化学及制药领域，具体地说，涉及一种吡啶钌(II)配合物作为抗肿瘤药物的应用。

背景技术

癌症已逐渐取代心血管等疾病成为威胁人类生命健康的头号杀手，在世界各国政府药物开发策略中，研发新型的高效、低毒、高选择性的抗肿瘤药物也成为重要的战略目标。顺铂在抗肿瘤方面取得的巨大成功及后期各种改造铂类化合物的上市，吸引了大量的研究工作者对过渡金属配合物抗肿瘤作用机制的研究。由于顺铂类化合物对人体毒副作用较大，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及胃肠道毒性，易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍，易获得耐药性且水溶性小等，大量的改构类化合物，尤其是金属配合物被设计研究。在具有抗肿瘤活性的过渡金属配合物中，钌和钌的配合物由于其低毒性，易吸收并在体内很快排泄，普遍认为将成为最有前途的抗癌药物之一。特别是NAMI-A及KP1019进入临床研究以来，各种基团修饰的钌配合物先后被报道，其中的KP1019于2003-2006年完成了一期临床实验，并证明它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺钼不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中均无耐药性，测试临床病人均未展现出很严重的副作用。此后，钌配合物针对不同肿瘤细胞可能的抗肿瘤作用机制、诱导肿瘤细胞凋亡通路、抑制肿瘤细胞转移及血管生成等都受到了越来越多的关注，并且得到了一系列可喜的结果。

多吡啶钌(II)配合物作为一类经典的八面体钌配合物，研究发现可以以沟槽、插入等多种方式发生契合，对DNA构象产生微扰，在抗肿瘤药物研究中具有潜在的应用前景。最近研究发现多吡啶钌配合物[Ru(bpy)₂(ptpn)]²⁺可以高选择性靶向人体端粒G4 DNA，通过π -π堆积作用稳定其构型从而抑制肿瘤细胞增殖；我们课题组前期研究中发现多吡啶钌(II)配合物可以通过调节Bcl-2家族蛋白的表达激活线粒体凋亡通路，最终诱导肿瘤细胞凋亡，这也得到了Gasser等人的证实；此外，钌多吡啶配合物在细胞成像与抗肿瘤靶向治疗探针方面也受到越来越多的关注与重视。然而，针对多吡啶钌(II)配合物的结构优势进行抗肿瘤药物设计的研究工作相对欠缺。

中国期刊《高等学校化学学报》，1999年第04期，刊出的论文“Δ-和Λ-[Ru(bpy)_2(HPIP)] ²⁺两种异构体对小牛胸腺DNA不同键合速率的CD光谱证明”，表明了上述多吡啶钌(II)配合物与小牛胸腺DNA的相互作用，但是目前关于以下结构式的多吡啶钌(II)配合物在制备抗肿瘤方面的用途还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种吡啶钌(II)配合物的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

吡啶钌(II)配合物的用途，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式I或式II，

所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抗肿瘤的药物。

作为本发明的一种实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗肝癌、食管癌或乳腺癌的药物。

作为本发明的一种实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制高转移人乳腺癌细胞株MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人食管癌细胞EC-1或人乳腺癌细胞MCF-7生长的药物。

作为本发明的一种优选实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式I，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗乳腺癌的药物。

作为本发明的一种优选实施方式，所述的吡啶钌(II)配合物的结构式为式II，所述的吡啶钌(II)配合物用于制备抑制/治疗乳腺癌或肝癌的药物。

本发明优点在于：

本发明测试了两种吡啶钌(II)配合物对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管癌细胞(EC-1)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、正常乳腺上皮细胞(HAcat)的生长抑制作用，结果证实化合物I和II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)、人肝癌细胞(HepG2)、人食管癌细胞(EC-1)、人乳腺癌细胞(MCF-7)都有不同程度的抑制作用，尤其是化合物I对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制作用较强，化合物II对高转移人乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)的抑制作用尤其强，对人肝癌细胞(HepG2)的抑制作用也十分明显，取得了预料不到的技术效果，而化合物I和II对于正常乳腺上皮细胞(HAcat)则毒性较弱，表现出良好的选择性。