[发明专利]具有不同取代基的哌啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明提供一种具有不同取代基的哌啶的制备方法，其提供较以往哌啶制法具安全性及降低污染的方法取得哌啶。

背景技术

哌啶(piperidine)，其化学名为六氢吡啶，室温下为无色发烟液体，有类似氨、胡椒的刺激性气味，广泛应用在有机合成，尤其是药物合成中。因此哌啶于医药应用上是非常重要的一个中间体，目前已成功应用于医药组合物有：抗呕吐药、抗组织胺药、精神类用药或抗癌用药。

但目前针对哌啶的制备方法，Muhammed Irfan等人(Continuous Flow Hydrogenation of Functionalized Pyridines,European Journal of Organic Chemistry,Vol.2009,Issue9,pages1327–1334)揭示一种将异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，在30巴(bar)压力下进行氢化反应，所使用的催化剂为钯碳催化剂(Pd/C)、铂碳催化剂(Pt/C)或铑碳催化剂(Rh/C)；而所使用溶剂为乙酸(HOAC)，同时使用温度为80℃，因此该方法须在高温及高压下进行，故有安全性的考量，另外所使用乙酸作溶剂污染性较大，且利用昂贵的铂碳催化剂不符合经济效益。

另有文献(Josue Alfaro-Lopez et al.,Journal of Medicinal Chemistry,1999,Vol.42,p5359-5368)也指出以异哌啶酸(isonipecotic acid)为起始原料溶于甲醇中，并添加氯化亚砜(SOCl₂)于常温下反应，可制得异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，MINP)。但此制备方式的起始原料价格较为昂贵，故不符合经济效益。另有研究(C.A.Grob and E.Renk,Helvetica Chimica Acta,1954,Vol.37,pages1672-1680)是以异烟碱酸(isonicotinic acid)为起始原料，以雷尼镍(Raney nickel)为催化剂，于180℃及压力116大气压(atm)下反应，最后以甲醇及浓盐酸制得异哌啶酸甲酯；然上述方法需于高温及高压下进行氢化反应，基于安全考量不宜商业化。

此外，也有研究(ROBERT E.LYLE et al.,Journal of Organic Chemistry,1955,Vol.20,pages1761-1765)是利用异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，在亚当斯催化剂(Adam’s catalyst)下进行氢化反应，以制备异哌啶酸甲酯，但其所使用二氧化铂(PtO₂)价格昂贵，也不符合经济效益。

是以，目前制备哌啶或其衍生物的过程中免不了使用高温高压的反应步骤、污染性高的有机溶剂或昂贵的起始原料等，因此存在着制备生产成本高、制备过程的安全性及环境污染等问题。故如何有效的制备哌啶或其衍生物，且克服上述问题，为目前相关产业欲解决的难题。

发明内容

本发明揭示两种不同取代基的哌啶(piperidine)的制备方法，包含：(1)异哌啶酸甲酯的制备：藉由异烟碱酸甲酯(methyl isonicotinate)为起始原料，其价格较为便宜，与溴化苄进行反应以取得一吡啶盐(化合物B)，再以硼氢化钠(NaBH₄)破坏其芳香环，以取得甲基1-苄基-3,6-二氢-2氢-吡啶-羧酸，最后以氢化反应即可完成异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate，MINP)制备，且本发明于安全性考量为前提下，进行氢化反应时是以10%钯碳催化剂(Pd/c)，在甲醇水溶液下，及常温常压的环境进行反应；及(2)4-哌啶甲醇(4-piperidine methanol,4-PM)的制备：以异烟碱酸醇(isopyridiol)为起始原料，并与溴化苄进行反应，反应成一吡啶盐化合物(化合物E)，再以硼氢化钠破坏其芳香环，以取得(1-苄基-3,6-二氢-2氢吡啶-4-基)甲醇，最后以氢化反应即可取得4-哌啶甲醇。上述制备方法可避免如先前文献中所使用高温高压、昂贵的二氧化铂(PtO₂)作为催化剂，或使用乙酸做为溶剂等问题