[发明专利]韧革菌素酰胺类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及韧革菌素酰胺类衍生物作为一类强效的胰脂肪酶抑制剂，通过与胰脂肪酶结合而抑制酶的活性，阻止甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，使其不被吸收，从而减少热量摄入、控制体重。

背景技术

肥胖是一种由食欲、能量摄取、代谢调节紊乱引起的疾病，与糖尿病、心血管疾病、脂肪肝、某些肿瘤有明显的相关性，已成为危害人类健康的主要杀手之一。因此如何有效地减少肥胖成为了许多国家面临的重要研究课题。饮食中的脂肪摄取是导致肥胖的主要原因之一，食物中的主要脂类成分为甘油三酯，这类脂肪被吸收前，先被水解成对应的单甘油酯和脂肪酸。而在这一过程，胰脂肪酶可水解脂肪总量的50%-70%(Drug Discov Today,2007,12,879)。水解产生的单甘油酯和脂肪酸会与胆盐、胆固醇以及溶血磷脂酸形成胶束，从而被小肠上皮细胞吸收，一部分氧化生成二氧化碳和水，并放出能量，一部分在细胞中重新合成甘油三酯，进而形成乳糜微粒，进入血液。因此，抑制胰脂肪酶的活力可有效抑制膳食中的脂肪吸收，从而达到治疗肥胖的目的(Drugs,2006,66,1625)。

1987年Weibel等(The Journal of Antibiotics,1987,40,1081)在Streptomyces toxytricini中分离发现了胰脂肪酶抑制剂lipstatin（1），化合物1是一个具有两个顺式的双键的β内酯化合物。Weibel等同时还报道了一些化合物1的衍生物，其中包括lipstatin的饱和衍生物tetrahydrolipstatin（2），并研究发现lipstatin类化合物结构中的β内酯为抑制脂肪酶的活性所必须。由于lipstatin的结构不稳定，最终瑞士Hoffmann-La Roche公司开发了化合物2作为一种非全身性的减肥药物上市，商品名为Xenical，又称为奥利司他（Orlistat），化学名为(3S,4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮-N-甲酰基-L-亮氨酸酯。奥利司他作为一种强效的胃肠道脂肪酶抑制剂，是FDA批准的减肥药。其作用机理是通过与胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，导致酶失活，从而阻断了人体对食物中脂肪的吸收。但奥利司他有一定副作用，主要为胃肠道不适，包括腹胀排气、内急、脂肪泻等(Drugs,1998,56,241)。另外，奥利司他（Orlistat）除结构中亮氨酰基自带一个手性中心外，其酯基部分还有3个手性中心需要在合成过程中构建，不对称合成的难度较大，现目前临床上使用的奥利司他（Orlistat）原料药大多数仍由天然的lipstatin还原来制备，成本仍然很高(Organic Letters,2008,10,1401)。

因此，寻找安全有效的脂酶抑制剂成为肥胖治疗的一个热点。

本申请人在对褐盖韧革菌【褐盖韧革菌（Boreostereum vibrans）属于韧革菌科（Stereaceae），韧革菌属真菌】发酵液的化学成分研究时发现了一个结构新颖的化合物(Organic Letters,2006,8,5749.)——韧革菌素（Vibralactone），其具有以下特点：结构独特，含有4/5环稠合体系的β-内酯型结构，官能团高度密集，除了含有活性官能团β-内酯，还有环外双键、环内双键和一个烯丙位的羟基。含量较高，比较容易累积。对褐盖韧革菌（Boreostereum vibrans）发酵液进行分离提取，得到韧革菌素（Vibralactone）。

迄今，现有技术中未见韧革菌素酰胺类衍生物及其活性的报道。

发明内容

本发明的目是提供一类具有良好的抑制脂肪酶活性作用且毒副作用低的新型韧革菌素酰胺类衍生物，以它们为活性成分的药物组合物和胰脂肪酶抑制剂。同时提供它们的制备方法，以及它们在制备预防和治疗肥胖以及其它代谢性疾病如糖尿病的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

如下结构式（I）所示的韧革菌素（Vibralactone）酰胺类衍生物，

其中：

R₁和R₂表示直链（C₃–C₁₃）烷基，可以相同或不同。

本发明化合物通过猪胰脂肪酶试验研究，显示良好的胰脂肪酶抑制活性和较小的毒性，可进一步研制开发为治疗和预防肥胖以及其它代谢性疾病如糖尿病的药物。