[发明专利]中药组分微乳纳米递送系统及其制备方法与在制备药物制剂中的应用

说明书

技术领域

    本发明涉及以有药理活性的中药油类及皂苷类组分代替常规的油相及乳化剂辅料的微乳递送系统制备方法，以及其作为药物载体在制备药物中的应用。 

背景技术

中药纳米递药系统是当前中药制剂现代化发展的热点研究领域。微乳作为纳米递药系统的一种，由乳化剂、助乳化剂、油相自组装形成，可以显著增溶难溶性中药组分并促其口服吸收。然而在微乳制备工艺中，需要引入过多的药用辅料，可能会带来潜在的全身毒性。从中药中寻找具有药用辅料类似作用的活性组分作为功能辅料构建微乳系统，可以达到增溶难溶性组分、提高药物生物利用度、大幅降低常规辅料用量的目的。 

人参皂苷、皂荚皂苷、三七皂苷、甘草皂苷、柴胡皂苷等是从各中药中提取出来的活性成分。从化学结构上看具有糖配基和甾体部分，糖配基有较好的亲水性，而甾体部分有较好的疏水性，因此皂苷具有表面活性剂的作用。以人参皂苷Rh2（结构式见图1）为例，这种亲水的糖端与疏水的甾体端组合具备形成O/W状态乳剂的亲水亲油平衡值（HLB：8-18），因此可以作为功能性辅料来代替常规乳化剂，制备O/W型中药组分微乳。从活性成分上分析，人参皂苷-Rh2是上世纪80年代从五加科植物人参的干燥根中分离得到的一种珍稀的原人参二醇型低糖链皂苷单体。可用于早期肿瘤患者的抗肿瘤治疗和调节中、晚、急肿瘤患者的免疫功能。据文献报道，人参皂苷Rh2可增强荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能及血清溶血素抗体的生成能力，提高小鼠NK细胞杀伤活性和IL-2活性^[18]，并在脂多糖的协同下可诱导主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原及Fc受体表达，调节TNF-α、NO和IL-1等活性物质的生成，从而增强机体的免疫功能和对肿瘤细胞的抵抗能力^[19]。相同的物化性质也表现在上述所罗列的各类皂苷中，也具备类似的构建微乳系统的能力。 

人参皂苷Rh2结构式如下： 

薏苡仁油、莪术油、亚麻籽油、荆芥油、白术油、鸦胆子油等都是从各中药成分中提取出来的一种有药理活性的中药组分，其中薏苡仁油已用于临床抗肿瘤治疗，其市售制剂为康莱特注射液。据已有文章和发明专利报道，薏苡仁油可以作为油相(灵芝总三萜、薏苡仁油组成的自微乳化纳米组合物、其制备方法及其应用，201210461902.6)，搭载治疗难溶性中药组分灵芝总三萜，所制备的微乳中薏苡仁油与三萜具有协同抗肿瘤的作用，这种微乳系统促进各组分吸收，增强了抑瘤效果。同样地，上述所罗列的其他中药油类组分亦可以作为油相构建微乳递送系统。 

某些有公认抗肿瘤活性的中药组分，如雷公藤红素、姜黄素、藤黄酸、白叶瓜馥木碱（乌骨藤提取物）及某些黄酮类均处于开发上市或临床试验阶段，有着较好的应用前景。其中，雷公藤红素为三萜类单体成分，具有多种生物活性：有很强的抗氧化作用，抗癌症新生血管生成能力，在癌症的预防和治疗方面具有巨大的开发潜力。但其缺限在于：水溶性差，生物利用度低，较强的肝肾毒。根据中医“扶正祛邪”诊疗原则，若能与“扶正”药物联用，可促其增效减毒。然而已有文献报道雷公藤红素尽管已出现自微乳制剂，但是由于其更多着眼于如何增溶该药物，提高生物利用度，尚未对该类药物的“减毒”方面做出针对性的改善。 

发明内容

本发明的目的是提供一种中药组分微乳纳米递送系统，这种纳米递送系统的制备方法，以及这种纳米递送系统作为药物载体在制备药物中的应用。本发明以中药皂苷类作为微乳的乳化剂、以中药的油类作为微乳的油相，利用中药活性组分作为功能辅料构建微乳口服递送系统，通过药物代替常规辅料构建纳米递药系统，以改善常规微乳辅料用量过多、载药量低、潜在全身毒性及难溶性中药组分口服生物利用度低等缺陷。 

  

完成上述发明任务的技术方案是，一种中药组分微乳纳米递送系统，中药的油类组分（也称为中药油类组分）、中药的皂苷类组分（也称为中药皂苷类或皂苷类中药组分）及中药的难溶性组分组成，其特征在于，本纳米递送系统中还含有助乳化剂及水，所述中药的油类组分、中药的皂苷类组分、中药的难溶性组分、助乳化剂与水五者之间的重量比是40：20~40：1~4：10~20：80~200，最优的质量比为40：25~35：2~3：12~18：120~180。

以上方案中，中药的油类组分、中药的皂苷类组分与助乳化剂在水相环境下自组装形成纳米级的乳剂。通过本发明的方案所制备的微乳粒径均在39-100 nm之间，多分散系数均在0.250以下，黏度与水溶液相当，7天室温稳定性与可见光波段下的透光率均显著高于普通脂肪乳和混悬液。