[发明专利]5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，尤其涉及一种具有治疗胃酸相关性疾病作用的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法。

背景技术

胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，是指一类由于胃酸分泌过多，或对胃酸特别敏感而引起的一类消化道疾病的总称，常见的有胃食管反流病、消化性溃疡、卓-艾综合征及非甾体类抗炎药引起的消化系统疾病。PPI是目前抑酸作用最强的一类药物，如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等。由于PPI存在着夜间酸反跳现象，影响治疗效果。由此催生了抑酸剂新的研制方向：钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）。与传统PPI不同，P-CAB是通过竞争性抑制质子泵（H⁺, K⁺- ATPase）中的K⁺而起作用，是一种可逆的K⁺拮抗剂。由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上可明显减少夜间酸反跳的发生。此类药物的代表包括TAK438、瑞伐拉赞（Revaprazan）、SCH28080、AZD0865、BY841和SK&F96067等。

TAK438（5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐）是由武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体外实验研究表明该化合物抑制质子泵的能力是兰索拉唑的400倍，其相对于Na⁺, K⁺ -ATPase的抑制选择性在1000倍以上，可有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，目前正处于临床Ⅲ期研究阶段，见J Pharmacol Exp Ther 2010，335(1)： 231-238。但是该化合物的水溶性差，动物口服生物利用度仅10%，限制了该化合物发挥其抑酸和治疗胃酸相关性疾病的作用，见J Pharmacol Exp Ther 2011，337(3)： 797-804。而且TAK438的剂型仅为片剂，无法满足吞咽困难及其他不适合使用片剂的病人的医疗需求。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺高水溶性有机酸盐和注射剂及它们的制备方法。该方案设计并制备了水溶性好、生物利用度高的产品及其注射剂，从而更快、更有效地治疗胃酸相关性疾病，满足不同的临床用药需求。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：本发明公开了具有下列通式的5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺的有机酸盐。

式中：n为1或1/2，HA为有机酸。

上述有机酸为丙酸、乳酸、乙磺酸、苯甲酸、焦谷氨酸、萘磺酸、樟脑-10-磺酸、烟酸、丙二酸、扁桃酸。

本发明提供上述有机酸盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：将5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺与乙酸乙酯，异丙醇或二者的混合溶剂（每1克游离胺所使用溶剂的量通常为1-10 mL，优选5-7 mL）在室温0-35 ^oC搅拌溶解，将混合物加热至内温40-65 ^oC（优选50-60 ^oC），加入相应的有机酸（游离胺与有机酸的优选摩尔比为1:1），在内温40-65 ^oC（优选50-60 ^oC）搅拌0.5-2小时（优选1小时），冷却至室温0-35 ^oC，在冰浴0-5 ^oC条件下搅拌0.5-6小时（优选1-2小时），过滤，乙酸乙酯洗涤2-3次，收集滤饼，减压，40-65 ^oC（优选45^oC）干燥得到有机酸盐。

本发明还公开了上述有机酸盐的注射剂，由如下方案制备：将相应的有机酸盐加入到注射用水中，再加入氯化钠（有机酸盐：注射用水：氯化钠=1g：100mL：0-0.9g），该注射剂的制备方法为：将各成份按比例在室温0-35 ^oC搅拌溶解，用5号砂芯漏斗预滤，再用0.65μm微孔滤膜精滤，灌封于2mL安瓿瓶中，100 ^oC蒸汽灭菌30分钟，检漏，质检，包装即得到该注射剂。

本发明的部分盐类化合物与TAK438在水中的溶解度对比见表1所示。