[发明专利]一种制备达比加群酯的方法有效
| 申请号： | 201410185416.5 | 申请日： | 2014-05-05 |
| 公开（公告）号： | CN104031031B | 公开（公告）日： | 2017-01-11 |
| 发明（设计）人： | 李泽标;严军;林燕峰;邹林;赵永星 | 申请（专利权）人： | 南通常佑药业科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 南京正联知识产权代理有限公司32243 | 代理人： | 查鑫利 |
| 地址： | 226407 江苏省南*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 制备 加群酯 方法 | ||
1.一种制备达比加群酯（7）的方法，
（7）
其特征在于，包括以下步骤：
（a）、制备中间体一：对氨基苯甲腈在碱试剂的作用下与盐酸羟胺反应，生成中间体一（1），所述碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，
（1）；
（b）、制备中间体二：中间体一（1）在碱试剂的作用下与碳酸二乙酯反应，生成中间体二（2），所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠，
（2）；
（c）、制备中间体三：中间体二（2）在氢化催化剂作用下还原反应，生成中间体三（3），所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍，
（3）；
（d）、制备中间体四：中间体三（3）在碱试剂的作用下水解反应，生成中间体四（4），所述碱试剂选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂，
（4）；
（e）、制备中间体五：中间体四（4）在碱试剂的作用下与氯甲酸正己酯反应，生成中间体五（5），所述碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，
（5）；
（f）、制备中间体六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化学还原剂或氢化催化剂的作用下还原反应，生成中间体六（6），所述化学还原剂选自铁粉、锌粉，所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍，
（6）；
（g）、制备达比加群酯：中间体五（5）与中间体六（6）在碱试剂的作用下与缩合剂反应，生成达比加群酯（7），所述碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，所述缩合剂选自EDCI/HOBT、CDI、DCC。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）、步骤（b）和步骤（d）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自醚类、醇类。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）、步骤（e）、步骤（f）和步骤（g）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、醚类、醇类。
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