[发明专利]一种制备达比加群酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学、制药工程技术领域，具体涉及一种制备达比加群酯的方法。 

背景技术

达比加群酯(商品名为 Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司研发，于 2008年 4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物 ，属非肽类的凝血酶抑制剂。其化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式（8）： 

 

（8） 

达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的 dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白- 凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

甲磺酸达比加群酯首次在US6087380专利中报道，其合成路线如下：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与N-（4-氰基苯基）甘氨酸经CDI作用下缩合反应、氯化氢酸解反应、与氯甲酸正己酯对接反应得到达比加群酯。该路线中涉及的有机盐酸盐、醋酸盐有较强的吸湿性，难以进行精制提纯，难于进行大规模生产。 

在专利US7202368中报道了甲磺酸达比加群酯另一条合成工艺路线，如下所示：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与2-[4-(1,2,4-噁唑烷基-5-氧-3基）苯基氨基]乙酸经CDI作用下缩合反应、氢化催化反应、与氯甲酸正己酯对接反应得到达比加群酯。该路线中各化合物难以进行精制提纯，不利于于进行大规模生产 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备达比加群酯的方法，该制备方法较好地克服了现有制备方法的不足，且成本合理，更适合于大规模工业化生产。 

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是： 

一种制备达比加群酯（7）的方法，

（7）

包括以下步骤：

（a）、制备中间体一：对氨基苯甲腈在碱试剂的作用下与盐酸羟胺反应，生成中间体一（1），碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠；

（b）、制备中间体二：中间体一（1）在碱试剂的作用下与碳酸二乙酯反应，生成中间体二（2），碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠；

（c）、制备中间体三：中间体二（2）在氢化催化剂作用下还原反应，生成中间体三（3），氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍；

（d）、制备中间体四：中间体三（3）在碱试剂的作用下水解反应，生成中间体四（4），碱试剂选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂；

（e）、制备中间体五：中间体四（4）在碱试剂的作用下与氯甲酸正己酯反应，生成中间体五（5），碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠；

（f）、制备中间体六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化学还原剂或氢化催化剂的作用下还原反应，生成中间体六（6），所述化学还原剂选自铁粉、锌粉，所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍；

（g）、制备达比加群酯：中间体五（5）与中间体六（6）在碱试剂的作用下与缩合剂反应，生成达比加群酯（7），碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，缩合剂选自EDCI/HOBT、CDI、DCC。

其中，上述步骤（a）、步骤（b）和步骤（d）的反应是在溶剂中进行的，该溶剂选自醚类、醇类。 

上述步骤（c）、步骤（e）、步骤（f）和步骤（g）的反应是在溶剂中进行的，该溶剂选自二氯甲烷、甲苯、醚类、醇类。 

上述制备方法的反应式如下所示： 

与现有技术相比，本发明的有益效果为：该制备方法原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，特别适合于达比加群酯的大规模工业化生产。

具体实施方式： 

    下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不局限于此：

实施例1

一种制备达比加群酯（7）的方法，包括以下步骤：