[发明专利]苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物

说明书

本申请是分案申请，原申请的申请日为：2008年7月28日，申请号为：200880111278.9，发明名称为：苯氧基吡咯烷衍生物及其应用和组合物。

技术领域

本发明涉及苯氧基吡咯烷衍生物以及其组合物和应用，特别涉及苯氧基吡咯烷衍生物作为硬脂酰辅酶A去饱和酶（SD1）抑制剂的应用。

背景技术

硬脂酰辅酶A去饱和酶（SD1）是一种微粒体酶，其催化哺乳动物中从饱和脂肪酰基辅酶A底物从头生物合成单不饱和脂肪酸。具体而言，SCD1在饱和脂肪酸如棕榈酰辅酶A（16：0）和硬脂酰辅酶A（18：0）的C9-C10位引入顺式双键。生成的单不饱和脂肪酸，棕榈油酰辅酶A（16：1）和油酰辅酶A（18：1）依次又作为并入各种脂质，如磷脂、胆固醇酯和甘油三酯的底物。单不饱和脂肪酸也是一些其他进程，如信号转导和细胞分化的调节剂。脂质成分在生理活动中非常重要。作为细胞膜的关键成分，磷脂成分最终决定膜的流动性，而胆固醇酯和甘油三酯成分会影响脂蛋白代谢以及肥胖症。对小鼠进行的研究进一步揭示了由于SCD1在皮脂腺及睑板腺中合成油脂的重要地位，其活性对于维持皮肤和眼睑的正常功能非常重要（Miyazaki,J.Nutr.,131:2260-2268(2001).）。人们已经在人类头皮皮脂腺中通过免疫组织化学，以及在皮脂腺永生细胞系SZ95中通过RT-PCR确认了SCD1表达。

皮肤是富含脂质的器官，其由三个主要的层构成：角质层、表皮和真皮。角质层是外面的一层，其主要功能是作为隔离外界环境的屏障。为减少角质渗水和防止皮肤开裂，皮脂腺分泌一种分布在皮肤表面的叫做皮脂的油性物质。睑板腺也分泌皮脂，其是一种位于眼睑的边缘的特殊的皮脂腺，来防止眼睛泪膜的挥发。皮脂是一种复杂的脂质混合物，一般包含游离脂肪酸，甘油三酯，固醇酯，蜡酯和角鲨烯；然而，其确切成分因类而异。皮脂在皮脂腺的腺泡细胞中制得，并且随这些细胞的年龄增长而积累。在达到成熟时，腺泡细胞裂解，释放皮脂进入空腔管道，由此使得皮脂能在皮肤表面沉积。

在人体中，皮脂腺存在于除手掌和脚底外的所有皮肤区域。这些腺体在头皮和脸部的分布密度最高。尽管皮脂有如此重要的功能，许多人患有皮脂分泌过多，其与痤疮或脂溢性皮炎等皮肤病发病率升高有关。即使对没有患痤疮的人而言，过量分泌的皮脂也会造成皮肤油亮，油腻或油滑，头发软塌脏乱，从而影响皮肤和头发化妆后的外观。减少皮脂生成会减少患有这些病症的个体的油性皮肤和头发。

目前针对多余皮脂生成的治疗方法并不理想。异维A酸，一种非芳香族维甲酸，已被证实可抑制皮脂生成率高达90%，但也会带来严重的出生缺陷和一些其他潜在的严重副作用。因此，异维A酸仅用来治疗严重的痤疮，并不单纯为美容目的而用于减少皮脂分泌。其他的芳香族维甲酸，比如阿维A酯，可用于治疗痤疮但不能减少皮脂合成（Christos C.Zouboulis,J.Clin.Derm.,22:360-366(2004)）。

因此，最实际的缓解过量皮脂生成的方法是经常清洗皮肤表面。但频繁清洗虽然减少了皮肤上过量皮脂，但效果是暂时的，并且对于减少皮脂生成并没有用。事实上，过度清洗或者用粗糙的产品清洗会使皮肤脱水，并且与减少皮脂生成的目的相反，实际上还会刺激皮脂腺增加皮脂的生成。

发明内容

本发明提供了一种如式I所示的硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂及其盐、溶剂化物和水合物。这个化合物也可以表示为(S)-2-(4-(羟甲基)苯氧基)-1-(3-(2-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙酮。

另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物、或其药物学可接受的盐、或者所述化合物或其盐的溶剂化物或水合物，以及药物学可接受的载体、媒介、稀释剂或赋形剂。

另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中硬脂酰辅酶A去饱和酶介导的皮肤病学或美容学病症的方法，其包括向所述的需要这种治疗的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的水合物或溶剂化物。根据一些具体实施方案，在对过量皮脂生成、油性皮肤、油性头发和痤疮的治疗、缓解或预防中局部给药式I化合物或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的水合物或溶剂化物。在另外一些实施例中，该化合物可以口服给药。

另一些方面，本发明提供了制品或者药盒，其包含治疗有效量的式I化合物，或其药物学可接受的盐，或者所述化合物或其盐的溶剂化物或水合物，其包装起来用于零售，附有告知消费者如何使用该化合物来减轻与皮脂生成和/或分泌过多有关的病症的说明书。