[发明专利]制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物

权利要求书

1.制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物，其特征在于：一类由下述通式（I）表示的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物，其药学上可接受的盐：

其中R¹、R²和R³代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、C1~C4烷氧基或硝基；

n代表：1、2、3或4；

所述卤素为氟、氯、溴或碘。

2.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的化合物或其药学上能接受的盐，是指通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

3.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述通式（I）表示的化合物的药学上能接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。

4.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的药物组合物，其中含有有效量本化合物、其药学上能接受的盐或药学上能接受的溶剂合物，剂型是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂。

5.如权利要求1、2、3、所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：

其中R¹、R²、R³和n的定义同前；

由起始原料化合物（Ⅱ）和草酸二乙酯制备中间体化合物（III）时，其中a代表反应条件：可选用的溶剂体系有溶剂：（1）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼50%/醋酸溶液；（2）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼70%/醋酸溶液；（3）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；（4）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼50%/醋酸溶液；（5）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼70%/醋酸溶液；（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；优先选用（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；

由中间体化合物（III）与芳香卤代烃（IV）经取代反应制备中间体化合物（V）时，其中b代表反应条件：可选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或三氯甲烷；优选乙腈碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶，优选碳酸钾；

由中间体化合物（V）与80%水合肼制备中间体化合物（VI）时，其中c代表反应条件：可选用的溶剂有二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、乙腈或丙酮；优先选用乙醇；

由中间体化合物（VI）与二硫化碳制备中间体化合物（VII）时，其中d代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸酐、醋酸、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚或二氧六环；优先选用乙醇；碱为吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用氢氧化钾；

由中间体化合物（VIII）与酰化试剂（IX）制备中间体化合物（X）时，其中e代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用二氯甲烷；碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用三乙胺；

由中间体化合物（VII）与（X）制备目标化合物（I）时，其中f代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用N,N-二甲基甲酰胺；碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用碳酸钾；

如： 1、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-1)的制备

冰水浴下，将2.07 g (0.09 mol) 钠缓慢加入到50 mL乙醇中，待完全溶解后，室温下滴加10.35 mL (0.075 mol) 草酸乙酯和30 mL乙醇的混合溶液，搅拌均匀后，滴加12.69 mL (0.093 mol) 4-甲氧基苯乙酮(II-1)，1.5 h滴毕，继续搅拌4 h后，减压抽滤，并用乙醇洗涤三次，真空干燥，得到淡黄色固体化合物16.32 g；

将1.09 g (4.5 mmol) 淡黄色固体化合物溶解于10 mL乙酸中，加入0.35mL (5.6 mmol) 80%水合肼，N₂保护下回流4 h，冷却至室温，将反应液倾入冰水混合物中，搅拌下析出淡黄色固体，减压抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙醇重结晶得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1H-5吡唑甲酸乙酯(III-1) 0.82 g，收率68%；

在 150 mL的圆底烧瓶中加入5.17 g (37.5 mmol) 碳酸钾，7.38 g (30 mmol) 中间体(III-1)，3.44 mL (30 mmol) 氯化苄(IV-1)及50 mL乙腈，回流反应至原料完全消失；冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压浓缩，除去溶剂，固体用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯): V(石油醚) = 1: 10~1: 8，得到白色固体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸乙酯(V-1) 7.4 g，收率73%；

将10.5 g (31.25 mmol) (V-1)，30 mL (46.8 mmol) 80%水合肼加入到200 mL乙醇中，N₂保护下回流反应至原料消失，冷却，除去部分溶剂，有大量白色固体析出，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，真空干燥，得到白色针状晶体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼(VI-1) 9.25 g，收率92%；

将0.42 g (7.5 mmol) 氢氧化钾溶解于15 mL乙醇中，加入1.61 g (5 mmol) (VI-1)，室温下搅拌10 min后，滴加0.6 mL二硫化碳和5 mL乙醇的混合溶液，30 min滴毕；N₂保护下，体系回流反应8 h，TLC监测反应完全后，减压除去溶剂，残留物用水溶解，减压抽滤，滤液用10% HCl调节至pH 5~6，减压抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到淡黄色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-巯基-1,3,4-噁二唑(VII-1) 1.46 g，收率80%；

将0.91 mL (10 mmol) 苯胺(VIII-1)，2.1 mL (15 mmol) 三乙胺加入10 mL无水二氯甲烷中，搅拌均匀，冰水浴下缓慢滴加0.95 mL (12 mmol) 氯乙酰氯(IX-1)和5 mL无水二氯甲烷的混合溶液，15 min滴毕，冰水浴下搅拌反应，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水层再用二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和氯化铵溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到棕色粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯) : V(石油醚) = 1 : 10，得到黄白色固体化合物2-氯乙酰苯胺(X-1) 1.52 g , 收率90%；

将0.25 g (0.68 mmol) (VII-1)，0.121 g (0.72 mmol) (X-1)，0.142 g (1 mmol) 碳酸钾加入到5 mL DMF中，80 °C下反应2 h，待反应完全后，冷却，加入水，搅拌至固体洗出，减压抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1 : 5，得到黄白色固体化合物5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-1) 297 mg，收率88%；

2、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-2)的制备 ，用2-氯苯胺(VIII-2)替代苯胺(VIII-1)；

3、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-3)的制备，用4-氯苯胺(VIII-3)替代苯胺(VIII-1)；

4、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氟苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-4)的制备，用3-氟苯胺(VIII-4)替代苯胺(VIII-1)；

5、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基-4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-5)的制备，用4-氯-2-甲基苯胺(VIII-5)替代苯胺(VIII-1)

6、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-6)的制备，用4-甲氧基苯胺(VIII-6)替代苯胺(VIII-1)；

7、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-7)的制备

用3-溴苯胺(VIII-7)替代苯胺(VIII-1)；

8、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-8)的制备

用3-氯苯胺(VIII-8)替代苯胺(VIII-1)；

9、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-9)的制备，用2-甲基苯胺(VIII-9)替代苯胺(VIII-1)；

10、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-10)的制备，用3-甲氧基苯胺(VIII-10)替代苯胺(VIII-1)；

11、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-11)的制备，用4-甲氧基苯胺(VIII-11)替代苯胺(VIII-1)；

12、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-12)的制备，用2,4-二氯苯胺(VIII-12)替代苯胺(VIII-1)；

13、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-硝基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-13)的制备，用3-硝基苯胺(VIII-13)替代苯胺(VIII-1)；

14、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-14)的制备，用4-溴苯胺(VIII-14)替代苯胺(VIII-1)。