[发明专利]制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备用于治疗或者预防肿瘤的药物。

背景技术

随着现代生活节奏的加快，以及环境污染日益严重，肿瘤的发病率增加很快，在部分发达国家已经成为人类健康的头号杀手。虽然人类已经和肿瘤疾病斗争了数百年，并且发现了多种治疗肿瘤疾病的方法和药物。然而，至今还没有任何一种治疗手段或药物能够完全治愈肿瘤，所以抗肿瘤药物的研发刻不容缓。

在抗肿瘤药物研究领域中，吡唑类化合物是一个研究热点。吡唑是指一类简单的芳香杂环有机化合物，其广泛存在于天然产物结构中，并在制药工业上具有重要应用价值。因为吡唑类化合物具有多种药理活性，包括止痛、抗炎、抗肿瘤、镇静、抗痉挛、单胺氧化酶抑制剂、抗糖尿病和抗菌等（Eur. J. Med. Chem, 2013, 70: 248-258；Mini-Rev. Med. Chem, 2013, 13(13): 1957-1966；Eur. J. Med. Chem, 2013, 69: 735-753）。此外，1,3,4-噁二唑类化合物也是一种重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤及酪氨酸激酶抑制剂等（Eur. J. Med. Chem, 2006, 41(7): 841-846；Molecules, 2012, 17(9): 10192-10231；J. Med. Chem, 2011, 54(18): 6394-6398）。

利用药物化学领域的药效团拼合等原理，将吡唑与1,3,4-噁二唑这两种具有抗肿瘤活性的药效团骨架进行缀合，得到了未见文献报道的1,3,4-噁二唑-吡唑缀合物。

发明内容

本发明的目的是公开了一种制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞HepG2具有一定的抑制作用。因此，本发明的通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。

本发明所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物的结构通式如下述通式（I）所示：

其中R¹、R²和R³代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、C1~C4烷氧基或硝基；

n代表：1、2、3或4。

所述卤素为氟、氯、溴或碘。

根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。

本发明所述通式（I）表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。

本发明所述的药物组合物，其中含有效量本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，剂型可以是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。

本发明通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：

其中R¹、R²、R³和n的定义同前。

由起始原料化合物（Ⅱ）和草酸二乙酯制备中间体化合物（III）时，其中a代表反应条件：可选用的溶剂体系有溶剂：（1）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(50%)/醋酸溶液；（2）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(70%)/醋酸溶液；（3）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液；（4）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(50%)/醋酸溶液；（5）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(70%)/醋酸溶液；（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液；优先选用（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液。

由中间体化合物（III）与芳香卤代烃（IV）经取代反应制备中间体化合物（V）时，其中b代表反应条件：可选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或三氯甲烷；优选乙腈。碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶；优选碳酸钾。