[发明专利]拉坦前列素滴眼剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种拉坦前列素的原位凝胶滴眼剂，特别是涉及一种含有抗氧剂和表面活性剂的原位凝胶滴眼剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

拉坦前列素是一种前列腺素类青光眼治疗药，是一种选择性的FP受体激动剂，通过促进房水流出而降低眼压。市场上有售0.005％的滴眼剂，但是稳定性差，因此保存条件为避光环境中阴冷处保存，并且有效期较短。

拉坦前列素在水溶液不稳定，以及树脂类容器容易吸附，专利1至6公开了多种含有拉坦前列素的制剂，主要为了提高拉坦前列素的稳定性问题。

专利1：CN201080040579公开了拉坦前列素的稳定水性滴眼剂，含有拉坦前列素，表面活性剂以及碳原子数3～10的脂肪族单或二羧酸或其盐。

专利2：CN200710089422公开了通过添加e-氨基己酸的方法将拉坦前列素稳定至可在室温下保存。

专利3：CN201080028960公开了通过向包含拉坦前列素的水性滴眼剂组合物添加有机胺来改善拉坦前列素眼部生物利用度的方法。

专利4：CN03822696公开了一种将拉坦前列素稳定至可在室温下保存的方法，将pH调整至5～6.25的方法，添加e-氨基己酸的方法。

专利5：CN200810090212公开了一种含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎溴铵的澄明滴眼剂，其中加入非离子等渗剂防止制剂变化引起的白色浑浊。

专利6：CN200980119724公开了涉及含有PGF2a类似物用于治疗高眼压和青光眼的眼用含水组合物，增加含水组合物中PGF2a类似物的水溶性和稳定性的方法。

上述文献揭示的均为普通滴眼剂，而普通的滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1％～10％的药物透过角膜到达眼内发挥作用，需要增加给药次数来提高生物利用度，而使用眼用制剂时，药物会通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终进入被全身吸收，简单通过增加给药次数来提高生物利用度，容易诱发不良反应和引发毒性的风险。

凝胶给药系统具有制备简单，使用方便，与药用部分尤其是黏膜组织亲和力强，滞留时间长，毒副作用小等优点，使其特别适合用作眼部给药载体。而原位凝胶具有高度亲水性的三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单，使用方便，与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强，滞留时间长等优点，而且给药剂量准确，重现性较好。

发明内容

由于市售拉坦前列素滴眼剂不便保存，同时由于拉坦前列素难溶于水，而且易于被吸附到树脂类容器上，而普通滴眼剂在眼部药物滞留时间短，生物利用度低，因而希望开发出能够在室温下保存，稳定性优良的拉坦前列素滴眼剂，解决在水中的溶解度问题以及由于容器的吸附使药物浓度降低的问题以及生物利用度低的问题。

本发明涉及以拉坦前列素作为活性成分的凝胶滴眼剂，通过加入非离子性表面活性剂和/或抗氧化剂，防止滴眼剂中的拉坦前列腺素的浓度下降。

发明人通过研究发现，向拉坦前列素凝胶滴眼剂中加入非离子性表面活性剂如聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60，可提高前列腺素在水中的溶解度并可显著抑制其在树脂类容器上的吸附。同时还发现，加入抗氧化剂如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐或2,6-二叔丁基甲酚，可以显著抑制前列腺素的分解。

加入非离子性表面活性剂可通过改善拉坦前列腺素在凝胶滴眼剂中的水溶性和抑制树脂类容器上的吸附来防止拉坦前列素的浓度降低。非离子性表面活性剂的非限制性具体实例有：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚山酯(土温)，,聚山梨酯80(土温-80)，聚山梨酯60(土温-60)，聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，这些非离子性表面活性剂可以单独使用或联合使用。在某些具体实施方式中，非离子性表面活性剂为聚山梨酯80。

加入抗氧化剂是为了抑制凝胶滴眼剂中拉坦前列素的分解，防止其浓度降低。抗氧化剂的具体实例有乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐，二丁基甲酚等，这些抗氧化剂可以单独使用或联合使用。在某些具体实施方式中，抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。

由于需要多次使用，因此使用树脂类容器，树脂类容器的材料的实例有：聚乙烯，聚丙烯，丙烯酸类树脂，聚苯乙烯，聚氯乙烯等。这些树脂可以是高密度树脂或低密度树脂。在一些具体实施方式中，树脂材料为聚乙烯或聚丙烯。

本发明中，凝胶滴眼剂中各组分的浓度、用量按照质量体积百分比(克/毫升)计。