[发明专利]一种噁唑烷酮类化合物

说明书

本发明提供了如式I所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型；其中，R选自‑CH₂NHR₁，‑CH₂R₂、‑CONHR₃；其中，R₁选自‑COCH₂CH₃、‑CHO、‑SO₂CH₃、‑SO₂N(CH₃)₂、‑COOCH₃、‑CONHCH₂CH₃、‑COCH₂F、‑COCHF₂或‑COCF₃；R₂选自甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、羟乙基哌嗪基、羟乙甲胺基、丙氰甲胺基、哌啶基、乙酰甲酯哌啶基、羟基哌啶基、4‑(4‑氟苯基)哌啶基、吗啉基、丁二酰亚胺基、咪唑烷基二酮基、噻唑烷二酮基、咪唑基、1,2,3‑三氮唑基、‑OCOCH₃、‑OCOC₆H₅、‑OCH₃或噻吩硫醇基；R₃选自氢原子、甲基、甲氧基。本发明还提供了化合物的用途。本发明通过大量的试验筛查，最终找到了与现有抗菌化合物FYL‑66抗菌活性相当、且安全性更高的新化合物，为临床用药提供了更好的选择。。

技术领域

本发明涉及一种结构修饰的噁唑烷酮类化合物。

背景技术

每年细菌感染影响了无数人，并且引起了许多死亡。在过去几十年里，由包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等革兰氏阳性菌引起的感染已经成为一个严重的全球性问题。疾病控制和预防中心估计美国每年有超过两百万人在承受着抗生素耐药引起的感染，并在2013年有23000人死亡。2014年世界卫生组织(WHO)公布了MRSA引发高比例的医院获得性感染，这对医院是一个挑战，并将会引起高的发病率与死亡率。疾病控制和预防中心、世界卫生组织和美国感染病协会都要求预防、监视、抗生素的合理使用和新抗菌剂的研究来面对这个危机。

在对新型抗菌剂的研究过程中，感染疾病研究者已经采用了很多策略来克服这些强大的耐药菌。利奈唑胺是第一个上市的噁唑烷酮类抗菌剂，它是继磺酰胺和喹诺酮的第三类全合成抗菌剂。研究已经证明了其作用机制：利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位，它不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。

噁唑烷酮类化合物已经在学术界和工业界引起了巨大的关注。目前已经有很多噁唑烷酮了抗菌候选药物正在临床研究阶段。Radezolid(RX-1741)对评价治愈简单皮肤感染的安全性和有效性进行的二期临床研究已经完成。而且Torezolide phosphate(TR-701)对急性细菌皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)疾病患者口服给药的有效性和安全性进行的3期临床研究也已经完成。在一些研究中，研究者已经证明C-5侧链的修饰可以降低由噁唑烷酮类化合物引起的线粒体毒性。辉瑞公司的科学家发现了C-5侧链为翻转酰胺化合物5与氨基甲酸酯类化合物6能保持体外抗菌活性的基础上降低毒性。

在实验室研究新型噁唑烷酮类抗菌剂的前期工作中，FYL-66和它的盐酸盐FYL-67已经成为好的临床前抗菌候选药物。在体外，它们对包括MSSA、MRSA、PRSP、VRE和VSE等一系列革兰氏阳性菌临床分离株的抗菌活性很好，其MIC值为0.25-2μg/mL(未发表的数据)。同时，它们对MSSA和MRSA具有较好的体内抗菌活性。

如何获得更多活性良好的潜在抗菌药物，是研究人员的永恒追求。