[发明专利]闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物在制备抗急性肾衰药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

急性肾功能衰竭(Acute Renal Failure，ARF)是由多种原因引起的临床综合征，可见于临床各科病人，发病率高且往往带来严重后果，其特点为短期内(数小时至数天)肾功能急剧下降，临床表现为急性少尿(尿量<400mLPd)或无尿(尿量<100mLPd)，体内氮质代谢产物排出产生障碍，迅速出现氮质血症，水及电解质、酸碱平衡紊乱，并引起全身各系统相应功能失调。引起急性肾衰的主要因素是肾血流量的急剧减少，以及由于肾组织缺血引起的氧化应激和细胞损伤，最终导致肾脏组织结构的破坏和功能的恶化。目前临床上尚无公认的治疗急性肾衰有效的药物，仅能通过纠正水电解质平衡，纠正酸中毒等对症治疗措施改善症状，后期还需要通过血液透析维持机体机能。在改善肾脏血流灌注障碍和减轻肾组织损伤方面有明显疗效的临床药物少见。

从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。

本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume2011,Issue22,pages4108–4111,August2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并对其抗急性肾衰活性进行了评价，其具有抗急性肾衰活性。

发明内容

本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，其结构为：

本发明闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与哌啶发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)。

进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的制备方法为：

(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。

(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和852mg的哌啶，混合物加热回流16h；反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的黄色胶状固体157.0mg。

本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

本发明的目的是提供闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)用于治疗急性肾衰的用途，即用于制备治疗急性肾衰药物的用途。

本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)对急性肾衰疾病有明显的治疗作用。

通过我们的研究发现闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)能够改善肾脏的功能。