[发明专利]闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

心衰(hear failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始心肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和慢性心衰。

目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。

本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并对其抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰活性。

发明内容

本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，其结构为：

本发明闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与哌啶发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)。

进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的制备方法为：

(1)将440 mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10 mL苯，向溶液中加入0.04 g的四丁基溴化铵，3.760 g的1,2-二溴乙烷和6 mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24 h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。

(2)将273 mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于20 mL乙腈当中，向其中加入345 mg的无水碳酸钾，84 mg的碘化钾和852 mg的哌啶，混合物加热回流16 h；反应结束后将反应液倒入20 mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的黄色胶状固体157.0 mg。

本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

药效学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)具有较好的抗心衰作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。

以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

实施例1 化合物闭花木酮Cleistanone的制备