[发明专利]一种6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

慢性髓细胞性白血病(CML)是一种发生于造血干细胞的血液系统性克隆增生性疾病，也是最常见的一种白血病。在西方国家，CML约占成人白血病的15-20％，在各年龄段均可发病，以中老年病例为常见。CML是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒(BCR-ABL)融合基因过度表达的Bcr-Abl蛋白引起的。目前，出现了多种针对BCR-ABL为靶标的小分子抑制剂，但都存在耐药性问题，因此Bcr-Abl突变耐药性是该研究领域的一大难题，随之新型Bcr-Abl抑制剂的研究和开发就成为药学领域的热点之一。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂及其制备方法和应用，能够应用于抗肿瘤药物的制备。

为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂，具有如下结构式：

其中，R₁为酰化基团，R₂为单取代基或双取代基，取代基为烷基或卤素。

所述的R₁为乙酰化基团、甲磺酰化基团或特戊酰化基团。

所述的R₂为单取代基时，取代基位于苯环上羧基的间位或对位；

所述的R₂为双取代基时，两个取代基不同，取代位置相邻。

一种6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

5)2-氨基-6-溴吡啶和不同的酰氯反应得到不同的N-(6-溴吡啶-2-基)酰胺；

6)不同的N-(6-溴吡啶-2-基)酰胺和对羧基苯硼酸通过SUZUKI偶联反应得到4-[6-(酰胺)吡啶-2-基]苯甲酸；

7)含取代基的苯甲酰哌嗪的制备：含不同取代基的苯甲酸和特戊酰氯反应生成混合酸酐中间体，再和哌嗪反应得到含不同取代基的苯甲酰哌嗪；

8)不同的4-[6-(酰胺)吡啶-2-基]苯甲酸与含不同取代基的苯甲酰哌嗪通过混合酸酐方法得到6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。

所述步骤1)的具体操作为：将2-氨基-6-溴吡啶溶于无水二氯甲烷中，加入无水三乙胺，冰浴搅拌30分钟，然后在冰浴条件下滴加酰氯的无水二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜；反应结束后，用二氯甲烷稀释，洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，再经柱色谱分离，得到N-(6-溴吡啶-2-基)酰胺；

所述步骤2)的具体操作为：将N-(6-溴吡啶-2-基)酰胺、对羧基苯硼酸、四三苯基膦钯及碳酸铯溶于乙腈和水的混合溶液中，升温至90℃反应48小时，反应完后抽滤，滤液冷却至室温后用盐酸调节pH值至析出固体，过滤，得4-[6-(酰胺)吡啶-2-基]苯甲酸。

所述步骤3)的具体操作为：将含不同取代基的苯甲酸溶于无水二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，在室温下搅拌至澄清，然后反应4小时，得混合酸酐中间体；反应完后，一次性加入哌嗪的无水乙醇溶液，在室温下反应过夜，反应结束后，加浓盐酸，然后用二氯甲烷萃取，弃去二氯甲烷相，水相用氢氧化钠调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，得含不同取代基的苯甲酰哌嗪；

所述步骤4)的具体操作为：将4-[6-(酰胺)吡啶-2-基]苯甲酸和4-甲基吗啉依次加入到无水二氯甲烷中，在冰浴条件下，滴加氯甲酸异丁酯的二氯甲烷溶液，在0℃下反应30～40min；反应完后，在冰浴条件下，滴加含不同取代基的苯甲酰哌嗪和4-甲基吗啉的二氯甲烷溶液，滴加完后，撤去冰浴，升至室温反应过夜，反应结束后，加入二氯甲烷稀释，洗涤，然后有机相用无水硫酸铵干燥，再经柱色谱分离纯化，得6-苯基吡啶-2-胺类Bcr-Abl抑制剂。

所述的对羧基苯硼酸的制备步骤为：对溴甲苯通过格式反应制备格式试剂，格式试剂与硼酸三甲酯反应得到对甲基苯硼酸酯，对甲基苯硼酸酯水解得到对甲基苯硼酸，对甲基苯硼酸氧化得到对羧基苯硼酸。