[发明专利]一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可工业化生产2-氯甲基嘧啶盐酸盐（式（IV）化合物）的方法。

背景技术

2-氯甲基嘧啶盐酸盐（IV）是一种医药中间体，受到越来越多的制药公司关注，并将其用于新药研发，如诺华（WO2012093101）在研的用于治疗老年性黄斑药物；辉瑞研发用于镰状细胞病的PF-04447943（2014-9-4在美国获得孤儿药资格）。因此2-氯甲基嘧啶盐酸盐的工业化生产具有良好的前景。

目前报道的2-氯甲基嘧啶盐酸盐（IV）制备方法如下：

方法1：

WO9804559中提到，用2-甲基嘧啶和三氯异氰脲酸反应得到2-氯甲基嘧啶，收率37%。该反应所用原料2-甲基嘧啶和氯代试剂价格较贵，导致成本偏高。此外该氯代反应选择性不好，导致产品需要柱层析纯化，难以工业化。JournalofMedicinalChemistry,2005,vol.48,#5p.1367–1383（18%收率）；AustralianJournalofChemistry,1974,vol.27,p.2251,2252,2257；也有类似报道，但是都需要柱层析纯化，收率低于20%。

Heterocycles,1983,vol.20,#6p.991–994和专利US6251904，也报道了该路线，但是需要经过不稳定的吡啶氮氧化物中间体，给操作带来了巨大的风险。另外后续氯代反应用到了剧毒的三氯氧磷，也有很大的安全隐患。收率只有34%，造成成本过高。WO9954333也采用了该方法，但是收率更低，只有17%。

方法2：

US3950333报道了用5-溴-2羟甲基嘧啶作为原料，经氢化脱溴，后氯代得到产物。该方法原料5-溴-2羟甲基嘧啶价格昂贵，脱溴一步需要用到氢化设备，增加了生产的风险，另外两步总收率低于20%。

方法3：

EP1422228和US4328029报道了氯乙基脒盐酸盐与1,1,3,3-四甲氧基丙烷经一步反应得到，但是收率只有为10%。Bioorganic&MedicinalChemistry(2005),13(2),363-386）报道了该路线，收率为10%。OrganicLetters,2011,vol.13,#6p.1436-1439也报道了该路线，收率达到34%，但是该反应选择性不好，副产物较多，需要过柱纯化，难以用于工业化。

方法4：

从可大量供应的原料2-氰基嘧啶开始，经水解酯化，还原，氯代三步反应得到产物2-氯甲基嘧啶盐酸盐，是目前比较通用的方法。但是已有文献报道的缺点主要在于：

1）2-羟甲基嘧啶中间体如果柱层析纯化，收率低于40%，难以工业化。如：WO2013/13238，US2010/63066，US2007/49603。或者如WO2012/40230和WO2013/142269报道，得到粗品。但是粗品收率低于60%，且导致下一步氯代收率低于20%，难以实现工业化。

2）最后一步氯代，产品需要过柱，且收率低于20%。如WO2012/40230和WO2013/142269报道；

上述合成路线存在以下缺点：反应成本高；收率低，不容易处理得到产品。

因此，需要开发新的以廉价原料为起点、简便、安全的合成方法，以利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可以工业化制备2-氯甲基嘧啶盐酸盐的方法。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

化合物（I）经水解酯化，还原，氯代连作得到化合物（IV）。

更具体的，本发明的制备方法包含如下步骤：

1.2-嘧啶甲酸甲酯可以通过已经报道的成熟工艺制备得到，如EuropeanJournalofOrganicChemistry,2005,#15p.3297–3303；US2010/63066等。

2.在醇溶液的存在下，将2-嘧啶甲酸甲酯和还原剂按照摩尔比1.0:1.0~3.0混合在一起，在常压，-40~30度的温度下，反应1~10h，生成2-羟甲基嘧啶。

3.于上述反应溶液中加入酸的醇溶液，过滤，将滤液浓缩得到2-羟甲基嘧啶粗品。

4.在烷烃溶剂的存在下，将2-羟甲基嘧啶粗品和氯代试剂按照摩尔比1.0:1.0~3.0混合在一起，在常压，-40~30度的温度下，反应1~10h，生成2-氯甲基嘧啶。