[发明专利]一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体

说明书

本申请属于药物领域，尤其涉及一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。本申请提供的卡格列净的制备方法，包括以下步骤：式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应，得到卡格列净。本申请提供的制备方法反应路线简单，中间体无需纯化，制品纯度和收率高。实验结果表明，采用本申请提供的方法制备卡格列净时，产品收率大于88％，纯度大于99.5％。

技术领域

本发明属于药物领域，尤其涉及一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。

背景技术

糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食、体重下降、血糖高和尿液中含有葡萄糖等。糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中，I型糖尿病一般是由于可产生胰岛素的β细胞遭到自体免疫系统破坏导致的；II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗、β细胞功能衰退或其他多种原因引起的。目前，对于II型糖尿病的治疗主要是通过饮食控制，同时配合使用降糖药物。

卡格列净是一种用于治疗成年患者II型糖尿病的口服药物，卡格列净可以抑制SGLT(葡萄糖转运蛋白)，使肾小管中的葡萄糖不能重吸收进入血液中，从而降低血糖浓度。专利WO2010043682公开一种卡格列净的制备方法，具体反应路线如下：

该方法采用溴代葡萄衍生物为原料，经过亲核取代、上保护和去保护几个反应过程得到目标产物。由于溴代葡萄糖衍生物的价格较贵，反应活性较差，因此导致采用该方法生产卡格列净的成本较高。

专利WO2009035969公开了一种卡格列净的制备方法，具体反应路线如下：

该方法采用TMS(四甲基硅烷)保护的葡萄糖酸内酯为原料进行反应，依次经亲核取代、去TMS、还原，得到卡格列净粗产品，然后卡格列净粗产品经过乙酰基保护和去乙酰基保护后得到最终产品。相比于溴代葡萄糖衍生物，葡萄糖酸内酯的价格较便宜，反应活性较高，因此该方法可以在一定程度上降低生产成本，但该方法需要对卡格列净粗产品进行乙酰基保护和去乙酰基保护，反应路线较为复杂。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体。本发明提供的卡格列净制备方法反应路线简单，制得的卡格列净纯度高。

本发明提供了一种卡格列净的制备方法，包括以下步骤：

式(I)所示结构化合物进行脱苄基反应，得到卡格列净；

优选的，所述式(I)所示结构化合物在H₂和有机溶剂存在下进行脱苄基反应。

优选的，所述式(I)所示结构化合物在溴化氢的醋酸溶液中进行脱苄基反应。

优选的，所述溴化氢的醋酸溶液中溴化氢的浓度为10～30wt％。

优选的，所述式(I)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：

式(II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应，得到式(I)所示结构化合物；

式(II)中，R选自氢或甲基。

优选的，所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚。

优选的，所述R为氢，式(II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：

2-(2-甲基-5-卤苄基)-5-(4-氟苯)噻吩和2,3,4,6-四-O-苄基-D葡萄糖酸内酯混合，进行反应，得到式(II)所示结构化合物。

优选的，所述R为甲基，式(II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：