[发明专利]一种依折麦布异构体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域,本发明公开了一种依折麦布异构体(SSR型异构体)，即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，及其制备方法。

背景技术

依折麦布为调血脂类药物，由默克公司研发，是第一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布结构式如下：

依折麦布分子中有三个手性中心，有7个光学异构体，这些异构体对依折麦布原料药质量研究有重要的作用，其中SSR型异构体是依折麦布原料药的主要杂质之一，合成得到SSR型异构体，可以为依折麦布杂质检查、定量及定性分析提供对照品，这样，可以在生产上，对依折麦布原料药及制剂进行监控，保证了依折麦布的质量。

但公开文献没有发现有关依折麦布原料药SSR型异构体的报道，

因此，合成出SSR型异构体有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种依折麦布原料药异构体制备的方法。

SSR型异构体的化学名为：1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构如下：

其制备包括以下步骤：

(1)将式1化合物溶于溶剂中，加合适的还原试剂进行手性还原反应，得化合物2。

(2)化合物2与亚胺(式3化合物)，在合适的路易斯酸存在下，发生加成反应，得到化合物4。

(3)化合物4在氟离子催化剂存在下，发生闭环反应，得到化合物5。

(4)化合物5在酸存在下，脱去保护基，得到目标化合物6，即1-(4-氟苯基)-3(S)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(R)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。

其中，步骤1使用的手性催化剂为(R)-二苯基脯氨醇，使用的还原试剂为硼烷二甲硫醚。

步骤2使用的路易斯酸为四氯化钛。

步骤3使用的氟离子催化剂为四丁基氟化铵。

步骤4使用的酸为稀盐酸，稀硫酸。

具体实施方式

实施例1

500mL反应瓶中加入(R)-二苯基脯氨醇2.1g，甲苯30mL，体系抽真空，氮气置换，搅拌，滴加0.8g三甲基环三硼氧烷。滴加完毕后室温搅拌30分钟后升温回流，回流1.5小时后蒸除甲苯，氮气保护下降温至-5～0℃，加入60mL二氯甲烷，再加入10N硼烷二甲硫醚9.3mL，搅拌15分钟，取式1化合物30g，溶于90mL二氯甲烷中，滴加至上述催化剂溶液中，滴加温度保持-5～0℃，TLC监测反应，反应后滴加24mL甲醇淬灭，将反应液旋蒸至干得到粗品，粗品用柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝3:7，体积比)，得到化合物2 26.2g。

实施例2

500mL反应瓶中加入化合物2 20g和式3化合物24g，再加入二氯甲烷300mL，体系抽真空，氮气置换，搅拌，降温至-15～-10℃，滴加N,N-二异丙基乙胺38.3g，滴加完毕后降温至-25～-20℃，滴加三甲基氯硅烷20g，滴加完毕后，-25～-20℃下反应1小时，TLC监测反应，降温至-35～-30℃，滴加四氯化钛12g，滴加完毕后，-35～-30℃下反应3小时，TLC监测反应。滴加醋酸10mL淬灭反应，将反应液倒入280mL7％DL-酒石酸水溶液中，搅拌1小时，再加入100mL20％亚硫酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分出有机相(二氯甲烷层)，浓缩至160g，加入N,O-双三甲基硅基乙酰胺13.6g，升温回流，回流下滴加正庚烷240ml,滴加完毕后，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，滤饼40℃真空干燥，得化合物4 22.8g。

实施例3

500mL反应瓶中加入化合物4 20g，甲基叔丁基醚200mL，N,O-双三甲基硅基乙酰胺14.2g，四丁基氟化铵0.09g，室温反应1小时，TLC监测反应。滴加醋酸1mL淬灭反应，反应液旋蒸至干，得化合物5。

实施例4

将上步得到的化合物5全量，加入100mL异丙醇溶解，室温下滴加2N硫酸10mL，滴加完毕后，室温反应1小时，滴加150mL水，滴加完毕后，搅拌2小时，过滤，滤饼40℃真空干燥，得目标化合物6 8.4g。