[发明专利]人YEATS4基因的用途及其相关药物

说明书

本发明公开了人YEATS4基因的用途及其相关药物。本发明公开了人YEATS4基因在肿瘤治疗、肿瘤诊断及药物制备中的用途。本发明还进一步构建了人YEATS4基因小分子干扰RNA、人YEATS4基因干扰核酸构建体、人YEATS4基因干扰慢病毒并公开了它们的用途。本发明提供的siRNA或者包含该siRNA序列的核酸构建体、慢病毒能够特异性抑制人YEATS4基因的表达，尤其是慢病毒，能够高效侵染靶细胞，高效率地抑制靶细胞中YEATS4基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡，在肿瘤治疗中具有重要意义。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体地涉及人YEATS4基因的用途及其相关药物。

背景技术

RNA干扰(RNA interference,RNAi)即用核苷酸组成的短的双链RNA(dsRNA)进行转录后基因沉默。它可高效、特异地阻断体内特定基因的表达，导致其降解，从而引起生物体内特异基因的沉默，使细胞表现出某种基因表型的缺失，是近年来新兴的一种常用的研究基因功能、寻找疾病治疗方法的实验室技术。研究表明，长度为21-23nt的双链RNA能够在转录和转录后水平特异性的引起RNAi(Tuschl T,Zamore PD,Sharp PA,Bartel DP.RNAi:double-stranded RNA directs the ATP-dependent cleavage of mRNA at 21to23nucleotideintervals.Cell 2000；101:25-33.)。肿瘤患者虽经化疗、放疗和综合治疗，但五年生存率仍很低，如能对肿瘤发病和进展有关的基因进行干预，将能为肿瘤的治疗开辟新途径。近年来，RNAi已成为肿瘤的基因治疗的有效策略。利用RNAi技术可以抑制原癌基因、突变的抑癌基因、细胞周期相关基因、抗凋亡相关基因等的表达来抑制肿瘤进程(Uprichard,Susan L.The therapeutic potential of RNA interference.FEBS Letters2005；579:5996-6007.)。

YEATS4(增值细胞核抗原结合蛋白，PAF15)是由YEATS4基因编码的蛋白，定位于人类15号染色体长臂22区31带(15q22.31)，共含有5个外显子区，编码111个氨基酸，其中第15位赖氨酸、第24位赖氨酸存在单/双泛素化修饰，而第63位赖氨酸存在单泛素化修饰(neXtProt/Ensembl/Reactome)。其主要定位于细胞核，在核周区也有少量分布，且在不同物种间进化高度保守(NCBI Reference Sequence:NP_001025160.1)。YEATS4蛋白只在细胞周期的S期和G2期表达，与G2/M期达到高峰，在有丝分裂结束时表达急剧下降。该蛋白的表达还具有组织特异性，在肝脏、胰脏和胎盘中高表达。YEATS4在DNA复制期间起着调控DNA修复的作用，当DNA损伤时YEATS4的第15位和第24位赖氨酸发生单泛素化，招募DNA聚合酶跨越损伤缺口合成DNA从而达到修复。该蛋白的过表达会促进紫外线照射导致的DNA损伤的修复并阻止细胞死亡，而其表达抑制则会阻碍DNA复制及细胞存活[Simpson F,Lammerts vanBueren K,Butterfield N et al.The PCNA-associated factor YEATS4/p15(PAF)bindsthe potential tumor suppressor product p33ING1b.Exp Cell Res 2006；312:73–85.Turchi L,Fareh M,Aberdam E et al.ATF3and p15PAF are novel gatekeepers ofgenomic integrity upon UV stress.Cell Death Differ 2009；16:728–37.van BuerenKL,Bennetts JS,Fowles LF,Berkman JL,Simpson F,Wicking C.Murine embryonicexpression of the gene for the UV-responsive protein p15(PAF).Gene ExprPatterns 2007；7:47–50.]。