[发明专利]一种达比加群酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯加入到反应溶剂中搅拌溶解，然后加入固定化酶反应；

(2)反应结束后过滤除去固定化酶，蒸去反应溶剂，加入萃取剂与纯化水萃取，收集有机层；

(3)将所得有机层蒸去萃取剂，得油状物，加入冰乙酸回流反应；

(4)反应结束后蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯和纯化水，萃取，将所得有机层蒸干即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.3。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述固定化酶选自Novozym435、南极假丝酵母脂肪酶B、Lipase NS81020中的一种，优选Novozym435。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述南极假丝酵母脂肪酶B与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1；所述Lipase NS81020与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为1～1.5：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应温度为25～60℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种；优选丙酮。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的萃取剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：按质量体积比，步骤(3)中冰乙酸的加入量为步骤(3)中的油状物的1.5～2倍，反应温度为90～110℃，反应时间为1.5～2h。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯100g与氯乙酸乙酯35.8g，加入到200～300ml丙酮中搅拌溶解，然后将固定化酶Novozym435 30g加入上述溶液中，25℃搅拌15h，液相检测原料反应完全；

(2)将固定化酶Novozym435过滤除去，蒸去丙酮，加入乙酸乙酯400ml、纯化水200ml洗涤萃取，收集有机层；

(3)将步骤(2)所得有机层中的乙酸乙酯蒸去，所得油状物加入到200ml冰乙酸中在105℃反应2h；

(4)反应完毕，蒸去冰乙酸，加入乙酸乙酯400ml纯化水200ml洗涤，将乙酸乙酯蒸去得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。