[发明专利]一种达比加群酯中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工和化学医药领域，特别涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。

背景技术

达比加群酯(dabigatran etexilate)，系由德国勃林格殷格翰公司研发的新型口服抗凝血药，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时具有较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用等优点。其化学结构如下：

德国勃林格殷格翰公司于2012年在专利CN 102612517公开了一种制备达比加群酯的改良方法。合成路线如下：

在上述合成路线中，将β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯(Ⅰ)作为合成达比加群酯的一个关键中间体。其合成采用化学合成的方法制备，操作繁琐，收率普遍不高，且反应极易受水分影响，导致产品质量和收率问题。

发明内容

本发明为了解决现有制备方法的不足，通过采用固定化酶作为催化剂，得到一种操作简单、反应条件温和、易于得到高纯度产品、收率较高的适于工业化放大生产的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案，一种达比加群酯中间体的制备方法为：

具体包括以下步骤：

(1)将3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯加入到反应溶剂中搅拌至溶解，然后加入固定化酶反应；

(2)反应结束后过滤除去固定化酶，加入萃取剂与纯化水，萃取后收集有机层；

(3)将有机层中的萃取剂蒸去，所得油状物加入冰乙酸回流反应；

(4)反应结束后除去冰乙酸，加入乙酸乙酯和蒸馏水洗涤，将所得有机层旋转蒸干即得β-丙氨酸-N-[[1-甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲基]-5-羰基]-N-2-吡啶-乙基酯。

在本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(1)中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，优选丙酮。

其中，步骤(1)中，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.3。优选地，3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1。

具体的，所述固定化酶选自Novozym435、南极假丝酵母脂肪酶B或Lipase NS81020中的一种，优选Novozym435。

更具体的，所述Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1。

优选地，固定化酶Novozym435与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.3：1。

具体的，所述南极假丝酵母脂肪酶B与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为0.2～0.5：1；所述Lipase NS81020与3-[4-甲胺基-3-氨基-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺基]-丙烯酸乙酯的质量比为1～1.5：1。

步骤(1)中的反应温度为25～60℃，反应进行至经液相检测原料完全反应为止，一般情况下需反应5～15小时。优选地，本发明步骤(1)中的反应温度为25℃。

本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(2)中所述的萃取剂选自乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，优选采用乙酸乙酯。

具体的，在步骤(2)中萃取剂与纯化水的体积比为1.4～2:1。

本发明步骤(2)中通过过滤得到的固定化酶可以回收再利用，可以降低生产成本。

本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，按质量体积比(g/ml)，步骤(3)中冰乙酸的加入量为反应步骤(3)中所得油状物的1.5～2倍，反应温度为90～110℃，反应时间为1.5～2h，使反应顺利进行反应完全。

优选地，冰乙酸的加入量为步骤(3)中的油状物的2倍，反应时间为2h。

本发明提供的达比加群酯中间体的制备方法中，步骤(4)中用旋蒸的方法除去冰乙酸，具体的旋蒸冰乙酸的温度为60～70℃，优选65～70℃。