[发明专利]一种别嘌醇的制备方法

说明书

 

技术领域

   本发明涉及一种药品原料的制备方法，具体是一种别嘌醇的制备方法。

背景技术

别嘌醇，别名别嘌呤醇，其M.P. 350℃；水溶性0.35g/L(25℃)；含量：≥99%；质量指标：EP97/BP2001/USP25。别嘌醇及其代谢产物，可抑制黄嘌呤氧化酶，进而使尿酸合成减少，降低血中尿酸浓度，减少尿酸盐在骨，关节及肾脏的沉着。本品可抑制肝药酶活性。口服由胃肠道吸收，经肝代谢，约有70％代谢为有活性的别黄嘌呤（t1/212～30小时），别嘌醇t1/2为1～3小时。临床用于痛风、痛风性肾病。

现有的别嘌醇的制备采用两种方式，一种是以氰乙酸乙酯为起始原料,和原甲酸三乙酯在醋酐中缩合得,加水合肼环合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯,最后在甲酰胺中制得别嘌醇,总收率41%；另一种以丙二腈为起始原料,和原甲酸三乙酯在醋酐缩合得,加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑,硫酸水解合成中间体3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐,最后在甲酰胺中制得别嘌醇。方法一收率低,成本高,已逐渐淘汰,方法二原料丙二腈价格高,总收率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种别嘌醇的制备方法，其成本低，收率高。

本发明的技术方案为：

一种别嘌醇的制备方法，包括如下步骤：

（1）、将原甲酸三乙酯、吗啉、乙腈、氰乙酰胺按顺序投入反应容器中进行搅拌，蒸汽加热至回流，回流反应4h，最初的回流温度会为 117℃，最后回流温度为82℃，将回流结束后得到的混合物冷却至25-35℃，然后依次进行洗涤和真空干燥，获得缩合物；

（2）、把纯化水、步骤（1）得到的缩合物、水合肼按顺序投入反应容器中进行搅拌，迅速加热到90-100℃，并使温度保持在90℃以上20分钟，然后将混合物冷却至60℃，然后加入稀硫酸和冰进行水解酸化反应；酸化反应至5℃后收集结晶水化物，最后结晶水化物经洗涤和真空干燥，获得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐；

（3）、将3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐加入到甲酰胺中搅拌加热至140-150℃，保温反应5小时，反应结束后将反应物降温至25-35℃，经洗涤获得别嘌醇粗品；

（4）、别嘌醇粗品、活性炭加入到浓盐酸中进行脱色，脱色后的产物加入到25℃氢氧化钠溶液中重结晶，最后经洗涤和真空干燥，获得别嘌醇产品。

所述的甲酸三乙酯、吗啉、乙腈、氰乙酰胺的质量比为2.1-2.2 : 1.3-1.4 ：0.4-0.5 ： 1。

所述的水合肼选用体积百分比为85 %的水合肼，所述的纯化水、步骤（1）得到的缩合物、水合肼的质量比为1 : 0.2-0.3 : 0.08-0.09。

所述的3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐和甲酰胺的质量比为1:3-3.5。

所述的浓盐酸的PH值为5，所述的别嘌醇粗品和活性炭的质量比为1 ： 0.1-0.2。

所述的步骤（1）中的回流反应后的产物选用乙醇进行洗涤。

所述的步骤（2）中的稀硫酸的PH值为1.5，所述的步骤（2）中结晶水化物选用水和丙酮进行洗涤，所述的步骤（3）中反应后的反应物经水和丙酮进行洗涤，所述的步骤（4）中的洗涤步骤采用冷水和丙酮进行洗涤。

所述的步骤（4）中的氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为1.5-2.5%。

本发明的优点：

本发明制备的别嘌醇质量好，收率高达65%，制备方法简单，能耗少，成本低。

具体实施方式

一种别嘌醇的制备方法，包括如下步骤：

（1）、将134g原甲酸三乙酯、82.5g吗啉、37.5ml乙腈、63g氰乙酰胺按顺序投入反应容器中进行搅拌，蒸汽加热至回流，回流反应4h，最初的回流温度会为 117℃，最后回流温度为82℃，将回流结束后得到的混合物冷却至25-35℃，然后依次进行乙醇洗涤和30℃真空干燥，获得缩合物；

（2）、把253ml的60℃纯化水、步骤（1）得到的缩合物、22.7 g水合肼按顺序投入反应容器中进行搅拌，迅速加热到90-100℃，并使温度保持在90℃以上20分钟，然后将混合物冷却至60℃，然后加入PH值为1.5稀硫酸和冰进行水解酸化反应；酸化反应至5℃后收集结晶水化物，最后结晶水化物经水和丙酮洗涤和80℃真空干燥，获得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸盐；