[发明专利]多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及多臂聚乙二醇衍生物，尤其是具有不同活性基团的多臂聚乙二醇衍生物，硬脂酸活性衍生物，油酸活性衍生物以及其制备方法。

背景技术

目前，聚乙二醇衍生物被广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的、无副作用的合成高分子材料。

作为一种安全的、无副作用的合成高分子材料,聚乙二醇也在制备新型医疗器械中得到广泛应用。例如Baxter的CoSeal、Covidien的SprayGel和DuraSeal都是最近几年在美国或欧洲上市的新型医疗器械，它们都应用了一种多臂聚乙二醇。

在药物修饰方面，相对于直链型聚乙二醇，多臂聚乙二醇具有多个端基，进而具有多个药物连接点、可以负载多个药物分子的优势。目前，多臂聚乙二醇广泛应用于多肽和小分子药物的PEG化修饰。在医疗器械应用上，多臂聚乙二醇可以作为交联剂，应用于制作凝胶。这些凝胶可在医疗器械中作为粘合剂、防渗漏剂、防粘连剂和止血材料。

专利WO2011075953A1公开了一种由寡聚季戊四醇作为引发剂聚合环氧乙烷形成的新型的具有不同类型活性基团的多臂聚乙二醇，其端基活性集团选自：羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、醛基、丙烯酸基和马来亚酰胺基，其均为短链取代基团。

CN101747192B公开了一种聚乙二醇油酸酯的合成方法，它以聚乙二醇(PEG)和油酸为原料，在有机酸催化剂的作用下进行酯化反应得到，然而该方法制备得到的聚乙二醇聚合物的聚合度较低，分子量为400-1000，并且仅能制备成油酸单酯或油酸双酯。

CN103145968A公开了一种叶酸偶联聚乙二醇单硬脂酸酯及其制备方法和应用，从其分子结构中可以看出，该方法获得产物也仅为单硬脂酸酯化物，并且由于连接基团的限制，其也仅公开聚乙二醇单硬脂酸酯能够与药物叶酸偶联。

为克服现有技术中存在的缺陷，本申请提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制备方法。

发明内容

本发明的一个目的是通过提供一种多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物及其制备方法，解决直链聚乙二醇活性端基不足，无法引用多个功能基团的问题。

本发明的另一个目的是克服聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中硬脂酸和油酸的负载不足的缺陷。

本发明的另一个目的是通过在多臂聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物中同时负载其它不同的活性端基，解决了聚乙二醇硬脂酸衍生物和油酸衍生物灵活性不足，应用范围较窄的问题。

本发明的一方面提供了一种多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式Ⅰ的结构：

本发明的另一方面提供了一种多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有以下通式Ⅵ的结构：

本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中：所述的PEG为相同或不同的-(CH₂CH₂O)_m-，m平均值为3-250的整数；l为≥1的整数；X₁、X₂、X₃、X₄是连接基团，独立地选自由以下基团组成的组：其中i为0-10的整数；F₁，F₂，F₃，F₄是端基基团，F₁，F₂，F₃，F₄可以是相同的也可以是不同的，独立地选自由以下基团组成的组：

并且，通式Ⅰ中F₁，F₂，F₃，F₄至少一个为或或者通式Ⅵ中F₁，F₂，F₄至少一个为或

在本发明所述的多臂聚乙二醇衍生物通式Ⅰ或通式Ⅵ中，m平均值优选为68-250的整数，更优选为m平均值为68-227的整数。