[发明专利]一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种他汀类药物中间体及其制备方法和应用，特别是如通式I所示的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。

通式表示的化合物是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。现阶段，针对该通式化合物的合成已经有了很多研究，也有了一些相关报道，但是这些方法均存在明显不足。例如，中国专利CN1662520B公开了一种方法，以通式所示化合物(式中M表示H、碱金属或碱土金属)在惰性溶剂中与酰氯化试剂接触形成相应的酰氯，然后在N-吗啡啉存在下与醇反应生成产物。该方法的报道收率可达到80-90％，但是申请人经过多次实验发现其收率较低，仅为10％左右，并且该方法使用酰氯化试剂，反应较为剧烈，副产物较多，故而不适宜大规模反应的进行。又如，中国专利CN100378091C中公开了一种方法，以通式所示化合物为原料，在酸催化剂的存在下与缩醛化试剂反应。该方法同样具有反应收率较低的问题，并且由于空间位阻等原因很难形成R₁所在位置的碳原子数大于3个以上的酯。

发明内容

本发明旨在提供一种新的他汀类药物中间体及其制备方法和应用。通过在制备中引入环己二酮，本发明可经一步反应生成双分子中间体，可以实现利用价廉易得的原料、高收率且环境友好的制备他汀类药物中间体的目的，更适合工业化生产的进行。

为了实现上述发明目的，本发明提供了如下的技术方案。

本发明的第一个方面是提供一种可作为他汀类药物中间体的具有通式I所示结构的化合物：

其中，

X选自离去基团、叠氮基、-CN、-OH、-OCOR₁、-COOR₁、-NH₂、-NHR₁、或-CHO；

R和R₁各自独立地表示酯残基。

在上述化合物中，离去基团可选自下列基团：卤素，如Cl、Br或I；甲苯磺酸酯基；甲磺酰基；酰氧基，优选具有1-6个碳原子的酰氧基，特别是乙酰氧基；苯乙酰氧基；烷氧基，优选具有1-6个碳原子的烷氧基；(杂)芳氧基，优选具有6-12个碳原子的(杂)芳氧基。

R₁选自酯残基，优选具有1-6个碳原子的烷基、或具有6-12个碳原子的芳基，更优选甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基。

优选地，X选自Cl、叠氮基、-CN、-OH、-OCOCH₃。

R选自酯残基，优选烷基如具有1-6个碳原子的烷基、或芳基如具有8-12个碳原子的芳基，更优选甲基、乙基、丙基、异丁基或叔丁基，特别优选甲基或叔丁基。

本发明的第二个方面是提供一种上述通式I所示化合物的制备方法，其特征在于：将通式II所示的化合物在溶剂中与1，4-环己二酮反应；

其中，X具有与通式I中X相同的定义。

在上述制备方法中，通式II所示的化合物在适宜的溶剂中与1，4-环己二酮反应，该溶剂可选自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇等。

所述反应优选在0～80℃下进行，更优选在20～35℃下进行。

优选地，反应体系在酮羰基保护试剂和酸催化剂作用下进行，所述的酮羰基保护试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原碳酸四甲酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸、甲磺酸。

优选地，所述的通式II化合物与1，4-环己二酮的摩尔比为2-10:1，更优选为2-3:1。

优选地，所述的1，4-环己二酮与酮羰基保护试剂的摩尔比为1:2-10，更优选为1:2-3。

优选地，所述的1，4-环己二酮与酸催化剂的摩尔比为1:0.001-0.1，更优选为1:0.02-0.05。