[发明专利]制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤的方法

权利要求书

1.一种多相复式非连续生产法制备(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(II)的方法

其包括：

a)腺嘌呤(III)与(R)-碳酸丙烯酯(IV)反应，反应完毕之后，

b)加入对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯和(RO)₂Mg，反应完毕之后

其中，R为碳原子数1-6的脂肪族烃基，

c)加入去烷基化试剂进行去烷基化反应，

其特征在于：所述步骤a)或步骤b)反应完毕之后,不需要进行后处理或者期间不需要分离目标中间体即可进行下一步反应。

2.根据权利要求1所述的方法，所述步骤b)的R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正已基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，所述步骤a)的反应温度为大约120摄氏度至大约150摄氏度，或者为大约130摄氏度。

4.根据权利要求1所述的方法，所述步骤a)反应完毕之后，将反应液的温度降低大约50摄氏度至大约80摄氏度后，再进行步骤b)的操作。

5.根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔当量的腺嘌呤(III)，所述的R-碳酸丙烯酯(IV)的量为大约1.2摩尔当量至大约2.0摩尔当量。

6.根据权利要求1所述的方法，在步骤a)加入催化量的碱如氢氧化钠或氢氧化钾或其组合，相对于1摩尔当量的腺嘌呤，所述催化量的碱为大约0.08摩尔当量至大约0.3摩尔当量。

7.根据权利要求1所述的方法，对于1摩尔当量的腺嘌呤，(RO)₂Mg的量为大约1.1摩尔当量至大约1.5摩尔当量，对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯为大约1.3摩尔当量至大约1.8摩尔当量。

8.根据权利要求1所述的方法，所述的多相复式非连续生产法所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亚砜、或其组合；或者所述的多相复式非连续生产法在N,N-二甲基甲酰胺中进行。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤c)所述的去烷基化试剂为盐酸、三甲基氯硅烷、氢溴酸、三甲基溴硅烷、或其组合，所述的去烷基化反应在大约80摄氏度至大约100摄氏度下进行。

10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其包括：在250ml反应瓶中加入10g腺嘌呤，9.83g R-碳酸丙烯酯，50ml DMF和0.44g NaOH，室温搅拌10分钟，体系均匀后，开始升温至大约130℃，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为90.5％，反应完毕后，将反应液降温至70℃,往反应液中加入13.9g叔丁醇镁，保温搅拌0.5小时，开始滴加47.7g对甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；滴加完搅拌6小时后，HPLC检测，在反应液中产物的纯度为92.3％,原料的纯度低于1.0％时滴加无水乙酸(2ml)；滴加完毕后，室温搅拌30分钟；减压蒸出DMF，蒸除完毕后得到R-9-[2-(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤油状物，往油状物中加入100ml浓盐酸，90℃下搅拌6小时后，降温至室温，加入80ml二氯甲烷，取水层，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至3.0左右，有大量的白色固体析出，室温搅拌半小时，继续冷却至0-5℃，抽滤，得到的白色固体,用150ml水110℃下重结晶，过滤烘干后得到(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤。