[发明专利]氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Janus激酶3(JAK3)抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一种新的氮杂吲哚类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，Janus激酶3抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。

背景技术

Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase singaltransducers and activators of transcriprion，JAK/STAT)是近年来发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路。当细胞因子，比如干扰素、生长激素、白細胞介素等，与其受体结合时，JAK会将细胞因子受体磷酸化，并进一步磷酸化并激活受磷酸化细胞因子受体招募的STAT蛋白。被激活的STAT离开受体并组成二聚体后，再转移到细胞核内并结合到DNA上导致基因转录，从而实现细胞内的信号转导。白细胞中表达了多种JAK/STAT通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，若其功能被打乱或失调(通常是遗传或获得性的基因缺陷)，将会导致免疫缺陷综合征及癌症。因此，以JAK/STAT中的组件为靶标是治疗这类疾病的有效手段。

Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其抑制剂可用于预防和治疗由JAK介导的疾病，比如血液系统疾病、肿瘤(乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等)、类风湿性关节炎及银屑病等等。Janus激酶有4个家族成员，JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。因此，JAK3是一个非常有吸引力的抑制免疫反应的靶标。

Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的目前唯一被FDA批准的一种新型口服JAK3抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。然而，tofacitinib在临床上会引起一些不良反应，比如严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由于tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3都具有很强抑制作用所导致。另外，tofacitinib在人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，开发更有效和具有更高特异性的JAK3抑制剂，将为患有炎症及其他受JAK3调控的疾病的患者提供更好的治疗方法。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：

其中：

A₁、A₂和A₃各自独立地选自N或CR₃，但不同时为N；