[发明专利]一种阿哌沙班片剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，特别涉及一种阿哌沙班片剂的制备方法。

背景技术

阿呱沙班为一种新型口服直接Xa因子抑制剂，化学式为1-(4一甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酞胺。分子式为C25H25N5O4，分子量为459.50。结构式如下:

心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床上最常见的心律失常类型，是卒中的重要独立危险因素,AF患者发生脑栓塞或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)的风险是非AF患者的4-5倍。此外，AF患者的卒中转归通常较差，致死率和致残率也较高。AF患者卒中后1年内的病死率高达50％。因此，制定合理的AF预防和治疗措施显得尤为重要。

毫无疑问，卒中风险较高的AF患者需要应用抗凝药。以华法林为代表的抗凝药虽然疗效较好，但起效慢、受多种药物和食物的影响、遗传性代谢变异、需要定期监测以及治疗窗狭窄等局限性在很大程度上限制了其广泛应用。因此，临床上非常需要新型的抗凝药，能在不增加或减少出血等不良反应的同时获得与华法林同等或更好的疗效。

经过临床试验验证的新型抗凝药主要包括直接凝血酶抑制药(如达比加群)或Xa因子抑制药(如利伐沙班和阿哌沙班)等。阿哌沙班为新型口服直接Xa因子抗凝药，在骨科手术后深静脉血栓形成预防和治疗方面的研究业已完成，且已获准在接受整形外科手术的患者中应用。阿哌沙班在AF患者卒中预防方面也展现出良好的前景。

阿哌沙班本身不溶于水，溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对人体的吸收有一定的影响。因而寻求一种增加阿哌沙班的溶出度方法，提高阿哌沙班的生物利用度方法迫在眉睫。

经检索，发现一篇与本专利内容相关的专利文献，具体是，公开号为102908324A的中国专利提供了一种阿哌沙班片，阿哌沙班片包括阿哌沙班1份；水溶性载体材料10～20份；赋形剂30～60份；崩解剂5～10份；助流剂5～10份。本发明的阿哌沙班片改善了阿哌沙班体外溶出度差，生物利用度低的不足。本发明公开了阿哌沙班片的制备方法，该方法操作简单，重现性好，易于实现大量生产。阿哌沙班固体片主要用于抗血栓。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术不足之处，提供一种片剂质量稳定且硬度适中、崩解和溶出迅速，生物利用度高的选择性活化Ⅹa因子抑制剂的阿哌沙班片剂的制备方法。

一种阿哌沙班片剂的制备方法，其步骤为：

(1)将阿哌沙班、赋形剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂混匀后进行湿法制粒，制得的软材用20目筛，制粒，所得颗粒经干燥，整粒，后收集20目-80目之间的干颗粒；

(2)将制好的颗粒与润滑剂混合30min后，压片，片剂硬度为50-60N。

而且，所述的赋形剂任选自以下的一种或几种的组合：淀粉、无水乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖。

而且，所述的崩解剂任选自以下的一种或几种的组合：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素。

而且，所述的润滑剂选任选自以下的一种或几种的组合：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶.

而且，所述的表面活性剂任选自以下的一种或几种的组合：十二烷基硫酸钠，十二烷基磺酸钠，聚乙二醇。

而且，所述阿哌沙班、赋形剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂的重量比为：5-20:0.5-2.5:0.1-0.3：0.1-2.0。

本发明的优点和积极效果是：

1、本发明为了提高溶出度，采用在处方中加入表面活性剂的方法，此方法可增加阿哌沙班的溶出度，很好的解决了这一问题,使药物生物利用度得到了提高，达到很好的治疗效果。

2、本发明提供的阿哌沙班片剂稳定性高，通过加速试验研究，本发明制备的阿哌沙班片在加速6个月后，有关物质含量不超过0.70％，这表明其质量稳定，显著优于现有技术。

3、本发明提供的阿哌沙班片剂崩解和溶出迅速。通过崩解时限和溶出度考察试验研究，本发明制备的阿哌沙班片硬度达到50-60N，且在15-25℃水中，80s内全部崩解并通过2号筛；并且在pH 1.2盐酸和水中的溶出度与市售片没有显著性差异。这表明本发明的片剂在具备较大硬度的同时崩解和溶出速度快，预示着生物利用度高。