[发明专利]一种药用级去乙酰毛花苷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种药用级去乙酰毛花苷的合成方法。

背景技术

去乙酰毛花苷的化学名称为：3-[(O-β-D-葡吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2，6-二脱氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代]-12，14-二羟基-心甾-20(22)-烯内酯，分子式为C₄₇H₇₄O₁₉，分子量为943.09。去乙酰毛花苷属注射剂，商品名为西地兰，是抗心律失常药，主要用于心力衰竭。由于其作用较快，适用于急性心功能不全或慢性心功能不全急性加重的患者，亦可用于控制伴快速心室率的心房颤动、心房扑动患者的心室率，有时用于终止室上性心动过速起效慢。药用级去乙酰毛花苷为白色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶，在水或三氯甲烷中几乎不溶。按干燥品计算，含C₄₇H₇₄O₁₉应为96.0％-102.0％。

目前去乙酰毛花苷的合成方法主要是通过毛花苷C去乙酰基反应得到，有如下公开文献报道：

1933年，Arthur Stoll和Walter Kreis在德文期刊Helvetica Chimica Acta,1933,16:1390-1407中报道去乙酰毛花苷的制备工艺，方法如下：将5.6g毛花苷C溶于184mL甲醇中，0.271g氢氧化钙溶于水中，分别过滤，室温下混合，静置过夜，又用0.1N盐酸调至中性，过滤得到第一部分去乙酰毛花苷粗品2.96g。然后将母液旋蒸至没有甲醇，过滤得到第二部分去乙酰毛花苷粗品1.66g。合并后的4.62g粗产品溶解在100mL热甲醇中，过滤得到溶清液，再加热回流10分钟，冷却析出，抽滤得到2.95g去乙酰毛花苷精制品。

1975年，Pekic B等在英文期刊Planta Medica,1975,27:178-181中报道了去乙酰毛花苷的新制备方法。作者报道，用少量的甲醇钠作催化剂，将毛花苷C进行甲醇分解反应，可得去乙酰毛花苷。方法如下：将5g毛花苷C加于10^-2mol/L甲醇钠的甲醇溶液100mL中，在室温22℃放置4小时，即可完全脱乙酰基，用冰醋酸中和甲醇钠，蒸去甲醇，得到的去乙酰毛花苷粗品用乙醇重结晶，得乙酰毛花苷精制品。此方法得到的总产率为80-90％，副产物小于5％。作者报道，通过检测毛花苷C去乙酰化反应的动力学过程，证明此新的醇解反应体系在产率上优于CH₃OH-Ca(OH)₂，以及CH₃OH或CH₃CH₂OH与挥发性的有机弱碱进行毛花苷C的水解反应体系。

以上两方法在后期实际使用中，都有进一步的改进和变化，例如Muramatsu Wataru和Yoshimatsu Hirofumi在已发表的文献Advanced Synthesis and Catalysis,2013,13:2518-2524中用到甲醇钠醇解体系，不同之处是用氯化铵代替先前的冰醋酸中和多余的甲醇钠。同样，氢氧化钙水解体系在后期的使用中有省掉盐酸调pH的这一步骤，但都在重结晶步骤中使用大量甲醇。对于这两种方法上的改进，只适合用于少量反应中，对于工业生产中的放大反应，并没有另外的报道来说明效果的改进，也没有报道实例来说明能够高产率地大量生产出药用级去乙酰毛花苷。因此，在已报到的去乙酰毛花苷合成方法中缺少一种高效简便地大规模生产工艺，特别是从控制有机溶剂用量和易于生产化两点考虑。