[发明专利]米力农的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种吡啶类化合物的制备方法，尤其涉及一种1,6-二氢-2-甲基-6-氧代 -(3,4′-二吡啶)-5-甲腈的制备方法。

背景技术

1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-(3,4′-二吡啶)-5-甲腈，其通用名为米力农，其结构式如下 式Ⅰ所示，为白色或类白色结晶粉末，无臭。其在水或乙醇中几乎不溶，在稀盐酸中略 溶。

米力农是美国Sterling公司开发的充血性心衰治疗剂，是氨力农(Amrinone)的双吡啶衍生物，1987年12月美国批准上市。其先后于英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售。静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。由于片剂的不良反应太大，已被市场淘汰，目前米力农基本上以注射类剂型应用于患者。米力农注射液在国内外已经应用多年，其疗效及安全性已得到了充分验证。国外有(MilrinoneLactateInjection)乳酸米力农注射液；国内的制剂有米力农注射液、米力农氯化钠注射液、米力农葡萄糖注射液及注射用米力农。

米力农主要经肾脏清除，半衰期为30min～60min，血浆蛋白结合率90％，约80％ 的药物以原形从尿排出，严重心力衰竭或肾功能受损病人的半衰期会延长。临床试验显 示，随着给药疗程的延长，组织中的米力农含量渐趋饱和，有效半衰期也相应地延长。 静脉单次注射米力农的作用在给药后5min时达高峰，给药30min后已有减弱，120min 后基本接近用药前水平。

以40mg/kg/day的剂量(约为体重50kg病人口服治疗剂量的50倍)给予小鼠口服 米力农24个月，未发现致癌作用。以5mg/kg/day的剂量(约为人口服治疗剂量的6倍) 给予大鼠口服24个月，或以25mg/kg/day的剂量(约为口服治疗剂量的30倍)给予雄 性大鼠口服18个月，雌性大鼠口服20个月，均未发现致癌作用。在代谢激活系统存在 的情况下，中华仓鼠卵巢染色体畸变分析阳性。从Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、微核 试验和大鼠体内骨髓分裂中期分析表明米力农无致突变作用。对大鼠的生殖系统研究表 明，以32mg/kg/day的剂量口服米力农，对雄性和雌性的生育能力无影响。

在器官形成期分别给孕鼠和孕兔口服40mg/kg/day和12mg/kg/day的米力农，未发 现致畸作用。给怀孕大鼠或孕兔分别静脉注射3mg/kg/day(约为临床推荐最大剂量的 2.5倍)和12mg/kg/day的米力农，虽然后者在静脉给8mg/kg/day和12mg/kg/day时吸 收率增加，但无致畸作用。

口服和静脉给予大鼠和狗中毒剂量的米力农，导致心肌变性/纤维化和心内膜出血， 主要影响左室乳头肌。以动脉周围水肿和炎症为特征的冠状血管损伤只发生于狗。心肌 /心内膜的变化与β-肾上腺能受体激动剂如异丙肾上腺素导致的变化相似，而血管改变 与minoxidil和肼苯哒嗪导致的变化相似。在临床治疗充血性心力衰竭的推荐剂量范围 内(1.13mg/kg/day)，未发现动物有明显不良反应。

米力农注射液处方包含主药米力农，辅料乳酸为助溶剂及pH值调节剂，氯化钠为 渗透压调节剂。米力农上市规格为5ml∶5mg，根据临床用量，确定本产品的规格为 5ml∶5mg。

中国发明专利申请201210447673.2公开了一种米力农的合成方法，以4-甲基吡啶 为原料与乙酸酐发生乙酰化反应，乙酰化物不经过纯化直接与原甲酸三乙酯发生缩合， 缩合物再与丙二腈在无水乙醇条件下发生环合反应得到米力农。

中国发明专利申请201310697502.X公开了一种米力农的制备方法，在乙氧基亚甲 基丙二腈的无水乙醇溶液中，滴加1-(4-吡啶基)-2-丙酮的无水乙醇溶液，在20℃～60 ℃条件下，保温1～3h，再升温至75℃～85℃，至反应完全后，反应液降温至0℃～50 ℃，固液分离，收集固体，即得，其中，乙氧基亚甲基丙二腈：1-(4-吡啶基)-2-丙酮的 质量比为1.5～3∶1.5～2.5。