[发明专利]一种防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用。

背景技术

慢性心力衰竭（CHF）是心力衰竭中最常见的形式，是冠心病、心肌病、高血压病、心脏瓣膜病等多种心血管疾病发展的终末阶段，也是最主要的死亡原因。随着人口老龄化，以及急性心肌梗死诊治系统的完善使许多病人从急性期存活下来，CHF发病率逐渐升高，已成为常见公共卫生问题。2010 年美国心脏学会报道，美国的心衰患者人数已经超过580万，并且仍以67万/年的速度不断增加，心衰死亡率为28万/年。我国慢性心衰的患病率为0.9%～1.6%，女性高于男性，随年龄增加心衰的患病率增加。

CHF的药物治疗在西药方面主要有以下几种：1）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），适用于所有左心室射血分数减少(小于0.40) 的心衰患者，以改善患者的生存质量、症状及心脏功能，并减少住院时间。ACE I治疗CHF现存在不同类型血管紧张素抑制剂的差异、目标剂量与常用剂量差距、经济承受能力、不良反应、发生率较高等问题。2）利尿药，利尿剂通过利尿作用减轻心衰病人的液体储留、改善心功能、症状和运动耐量，单一利尿剂是不够的。联合应用ACE I、β受体阻滞剂、洋地黄类药物可减少临床失代偿的危险。利尿药可出现低血钠、酸碱平衡紊乱、高尿酸血症，低血镁等不良反应，噻嗪类可出现低血钾、低血镁、低血钠、高酸尿血症、糖耐量异常、酸碱平衡紊乱等不良反应，因此患者需经常检测血清肌酐和电解质水平。3）β受体阻断药，β受体阻滞剂治疗CHF病理生理基础——降低心肌耗氧量，改善心脏功能：但是，对于心衰病人不同的β受体阻断药可能出现不同的临床效应。受体阻断药不适用于急性心力衰竭，只能在稳定状态下使用。 4）血管紧张素II受体阻断药，对不能耐受ACE I的症状性心衰患者，血管紧张素II受体阻断药可替代ACE I使用，以减少病死率和并发症。血管紧张素II受体阻断药和ACE I对于慢性心衰的病死率和发病率降低似乎具有类似的效果。血管紧张素受体阻断药亦能引起低血压、高血钾及肾功能恶化，应用时应注意血压、血电解质及肾功能。4）醛固酮抑制剂，醛固酮有独立于血管紧张素II对心脏结构和功能的不良作用，促进心肌纤维化，易导致室性心律失常及碎死。目前FDA批准依普利酮仅用于急性心梗后心衰患者的治疗，醛固酮抑制剂应用过程中应检测患者血钾和血清肌酐水平。综上所述，研发新型CHF治疗药物依然很有必要。

6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯是一种噻唑并吡啶酯类化合物，其化学结构式如式（Ⅰ）所示：

CN103980296A公开了6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)以3，5-二氯-2-氨基吡啶为起始原料，在苯甲酰氯及硫氰酸铵存在下得到苯甲酰基保护的含硫脲的衍生物化合物2；(2)化合物2经过水解得到硫脲衍生物化合物3；(3)化合物3在氢化钠作用下关环生成化合物4；(4)化合物4用亚硝酸异戊酯脱氨基得到目标产物化合物5；(5)化合物5用一氧化碳催化插羰得到目标产物化合物。目前，6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯被报道具有抗炎以及H3靶点抑制方面的药理作用。通过检索国内外文献，尚没有发现6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯具有抗心肌损伤或治疗心肌病的生物活性的文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型防治慢性心力衰竭的药物组合物及其应用。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量化合物生物活性筛选试验研究，意外地发现6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯具有纠正血流动力学异常的功效，故本发明的技术方案可以概括如下：

一种防治慢性心力衰竭的药物组合物，该药物组合物以6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯为活性成分。根据6-氯-2-噻唑[4，5-b]吡啶甲酸甲酯的物理性质，可以将该化合物单体添加药剂学上可用的辅料后制成口服制剂，从而作为具体的药物组合物在临床上应用。也就是说，该药物组合物优选固体口服制剂；进一步地，所述的口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂或滴丸。