[发明专利]眼用配制品

说明书

相关申请

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/793,273的优先权。在本说明书中引用的任何专利、专利申请以及参考文献的内容特此通过引用以其全部内容结合。

技术领域

本发明涉及眼用配制品及其制造方法，所述眼用配制品包含处于水性悬浮液中的化合物A

硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯的精细颗粒。更具体地，本发明涉及局部施用的眼用水性悬浮液以及使用所述配制品来降低眼内压或保护视网膜神经节细胞的方法，所述眼用水性悬浮液可通过将化合物A的精细颗粒悬浮于pH为约6.0至7.0的含有表面活性剂和硼酸的水性媒介物中而获得。

发明背景

通过引用以其全部内容结合在此的US2010-0279970A1披露了使用腺苷A₁受体激动剂在患有青光眼的人受试者中临床上显著降低眼内压。

如同单独提出一样也通过引用以其全部内容结合的US2011-0123622A1描述了化合物A的配制品，所述配制品包含：

然而，随着时间推移，在例如25摄氏度下，所述配制品的化学稳定性会有一些变化，并且，在US2011-0123622A1中描述的一些配制品中，在一些条件下会出现粒度的生长。此外，在数月至数年的长期储存后，所述悬浮的药物颗粒可沉降至所述配制品的底部，这使得难以通过振荡使它们再悬浮以再形成均匀的悬浮液。

因此，需要开发具有以下特性的新眼用配制品：(i)增强的化学稳定性，(ii)在延长的储存期中有限的粒度生长，以及(iii)在储存后活性药物成分(API)颗粒更加快速和有效的再悬浮。此外，需要开发用于递送化合物A的另外的眼用配制品，以及用于制造所述眼用配制品的方法。

发明概述

本发明至少部分地基于以下发现：含有硼酸的化合物A的配制品在储存期间具有改进的化学稳定性以及减小的颗粒生长。此外，通过磷酸盐缓冲剂可以使所述改进的配制品具有较低的表面活性剂浓度以及6.0至7.0的pH，这产生具有改进的再悬浮特性的絮凝悬浮液。由于所述pH范围，所述配制品还可被患者较好地耐受并且展示了与其他眼用药剂(例如，拉坦前列素)的改进的相容性，从而有利于共制剂。

在本发明的第一方面中，提供了眼用配制品，所述眼用配制品包含：

(a)从0.1至5.0％(w/v)的微粉化的化合物A的水性悬浮液，

(b)表面活性剂，

(c)从约0.05至约2.0％(w/v)的硼酸，以及

(d)维持从约6.0至7.0的pH的缓冲剂。

在一个实施例中，化合物A的悬浮液包含具有小于约25微米的X90的精细颗粒。在另一个实施例中，所述精细颗粒具有小于约10微米的X90。在另一个实施例中，所述精细颗粒具有约3至7微米的X90。

在一个实施例中，化合物A以约0.5至约5.0％(w/v)存在于所述眼用配制品中。在另一个实施例中，化合物A以从约1.0至约4.0％(w/v)存在于所述眼用配制品中。在另一个实施例中，化合物A以从约2.0至约3.5％(w/v)存在于所述眼用配制品中。

在一个实施例中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯40、聚山梨酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊以及POE35蓖麻油。在一个实施例中，所述表面活性剂是聚山梨酯80。

在一个实施例中，所述表面活性剂以在约0.01至约0.5％(w/v)存在于所述眼用配制品中。在另一个实施例中，所述表面活性剂以从约0.01至约0.1％(w/v)存在。在另一个实施例中，所述表面活性剂以约0.01至约0.05％(w/v)存在。

在另一个实施例中，所述眼用配制品进一步包含同渗浓度剂(osmolarityagent)，如氯化钠。在一个实施例中，所述同渗浓度剂以从约0.1％至0.5％(w/v)存在。在一个实施例中，所述同渗浓度剂以约0.4％存在。

在另一个实施例中，所述硼酸以约0.5至1.0％(w/v)存在于所述眼用配制品中。在一个实施例中，所述硼酸以约0.8％(w/v)存在于所述眼用配制品中。