[发明专利]CSF1治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及物质组合物以及在增强受损肝脏再生或恢复其功能中使用该物质组合物的方法。该物质组合物适用于治疗肝病，例如用于预防和/或治疗急性或慢性肝脏疾病或用作支持疗法以改善在肝脏切除或肝脏移植之后的结果。

背景技术

肝脏疾病是世界范围内致病率和死亡率的主要原因，但尽管如此，目前不存在增强患病或受损肝脏的再生的有效疗法。增强肝脏再生的疗法可以在一系列医学和手术情形内应用于包括急性、慢加急或慢性肝脏衰竭的适应症中。在医学环境中，急性肝脏衰竭可能起因于一系列病因，但最常归因于感染(病毒性肝炎)、酒精摄取或毒素用药过量(如用药过量)。在急性肝脏衰竭中，可能发生分布广泛的肝脏组织坏死，这可以快速导致死亡。急性肝脏衰竭可能起因于慢性肝脏疾病背景(慢加急)，其中预先存在的肝脏疾病(归因于病毒性肝炎、酒精、非酒精性脂肪肝病以及其他原因)进一步削弱肝脏的再生能力。慢性肝脏衰竭可能起因于肝脏功能的逐步恶化(原因如上)直到肝脏不能维持内稳态为止。在威胁生命的肝脏衰竭中，唯一的选择是肝脏移植，然而在潜在供体与接受者之间的差额意味着许多患者将在等待肝脏移植的过程中死亡。

肝脏再生是涉及许多生长因子、细胞因子以及细胞类型的复杂过程。肝脏巨噬细胞起到一系列至关重要的内稳态作用，并且对有效肝脏再生是关键的。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)也称为集落刺激因子1(CSF1)可互换使用，其表达于肝脏中并且是负责产生和维持单核细胞/巨噬细胞谱系细胞(包括肝脏巨噬细胞)的主要因子。巨噬细胞的耗尽和CSF1的缺乏在部分肝切除之后导致肝脏再生被削弱。从现有技术中已知，在M-CSF缺失小鼠模型中，在部分肝切除之后，M-CSF诱生的库普弗细胞(Kupffercell)在肝脏再生中起关键作用(雨宫(Amemiya)等人，《外科研究杂志》(J.Surg.Res.)165，59-67，2011)。然而，CSF1补充以增强肝脏再生的潜能迄今未得到考虑。

增强肝脏再生和/或恢复其功能的疗法可以在一系列医学和手术情形内应用于包括急性、慢加急或慢性肝脏衰竭的适应症中，并且将立即向患者、临床医师以及类似的健康服务提供益处。

增强肝脏再生的疗法可以按急救疗法的形式应用以在移植之后或在压倒性衰竭情形下促进再生、或用于预防慢性肝脏疾病中的衰退，该疗法将立即向患者、临床医师以及类似的健康服务提供益处。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供一种CSF1蛋白生物活性片段或其同系物或变体或衍生物，用于增强肝脏再生和/或恢复肝脏功能和/或调节肝脏内稳态。

也包括编码该CSF1蛋白生物活性片段或其同系物或变体或衍生物的核酸。

诸位发明人已经出乎意料地发现，向具有正常CSF-1水平的受试者给予另外或额外或补充的CSF-1增加健康动物中肝脏的大小并且提升在由不同原因造成的功能损失之后修复肝脏的能力。意外的发现是，向个体中已经起作用的CSF-1补充CSF-1将改善肝再生或功能。肝脏处于极严格的内稳态下，并且迄今为止尚未认识到可以在临床环境中成功地调节肝内稳态并且将肝脏大小增加到高于相对于总体重的正常值的药剂。然而，本发明提供在哺乳动物物种中使用CSF-1作为适当的肝营养和内稳态剂的证据。此外，本发明是基于CSF-1可以恢复肝脏吞噬能力的观察结果，并且因此使用CSF-1蛋白来恢复肝脏功能的这个方面在本发明中尤其受关注。

根据本发明的另一个方面，提供一种融合蛋白，该融合蛋白包含：

(i)CSF-1生物活性片段或其同系物或变体或衍生物；和

(ii)生物活性抗体片段。

优选地，出于人类疗法的目的，CSF-1的生物活性片段是人类CSF-1的残基33-182(SEQIDNO:5)或其生物活性部分、或来自任何哺乳动物物种的CSF-1生物学等效片段。

CSF-1的生物活性片段可以是天然的，或它可以是重组的。

优选地，抗体是选自下组的免疫球蛋白，该组包括IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，更优选地，该抗体是IgG。

优选地，抗体片段选自下组，该组包括F(ab')2、Fab'、Fab、Fv、Fc以及rlgG，并且更优选地，该抗体片段是FC片段。

优选地，融合蛋白的CSF-1生物活性片段或其同系物或变体或衍生物与生物活性抗体片段直接或经由连接子部分共价连接。

根据本发明的另一个方面，提供一种编码该融合蛋白的核酸。