[发明专利]评估生物外源性物质代谢扰动的系统和方法

说明书

提出了评估由于暴露至动因引起目标生物组织扰动的系统和方法。根据一组对比数据和目标生物组织和替代生物组织中的生物外源性物质代谢的计算因果网络模型，确定表示目标生物组织的扰动的一组得分。计算因果网络模型包括由边连接的可测节点和骨干节点，骨干节点和可测节点的每一个表示与生物外源性物质代谢有关的生物活动。边表示相连的节点之间的因果关系，其中根据与相应骨干节点连接的可测节点的活动度量确定相应骨干节点的活动值。所述的一组对比数据包括从暴露于动因下的替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量和从暴露于对照下的替代生物组织的样本中获得可测节点的活动度量两者之间的区别。使用所述的对比数据对骨干节点计算一组数值以确定一组得分。所述的骨干节点的一组数值表示由于动因引起的替代生物组织的扰动，对从替代生物组织中获得的骨干节点的一组数值和表示目标生物组织扰动的一组得分之间的相关性进行确定。

发明人：朱丽娅·亨格和曼纽尔·克劳德·派奇

相关申请的引用

本申请依据35U.S.C.§119要求于2013年9月13日提交的标题为“Systems andMethods for Evaluating Perturbations of Xenobiotic Metabolism”的美国临时专利申请No.61/877,612的优先权，以上申请的全部内容并入本文。

背景技术

哺乳动物，包括人类，都具有用于处理致癌物质和其它生物外源性化合物的复杂机制。在评估香烟烟雾(cigarette smoke，CS)暴露影响的研究中，生物外源性物质代谢引起了格外关注，这是一种为生物体所使用的用于处理生物外源性物质的机制。具体地说，生物外源性物质代谢包括这样的一套代谢途径，通过改变生物外源性物质的化学结构使其转换，并最终去除其毒性。

生物外源性物质的代谢主要有三个阶段组成：修饰、共轭和排出。在修饰阶段中，阶段I酶经过一系列氧化反应将脂溶性化合物转化为其亲水形式。在特定组织的一种主导的阶段I酶(细胞色素P450，或称CYP)的表达，可能提供了细胞毒理学和器官病理中组织特异性结果的指示。在共轭阶段中，阶段II酶催化共轭反应，例如糖脂化、硫酸化、甲基化和乙酰化，从而使生物外源性物质去除毒性。最后在排出阶段中，阶段III膜转运器作用并将生物外源性物质越过细胞膜排出至外部。

尽管肝脏是公知的负责生物外源性物质的代谢的主要器官，肝脏主要处理存在于血液中的有毒物质，其通过消化道被吸收。因此，通过呼吸进入体内的有毒物质避开了肝脏的解毒机制。CS在呼吸道产生一系列组织损伤和变化，并伴随着CS相关肺脏疾病的发展。所以，肺脏和呼吸道对于CS毒性物质影响的研究是重要的。许多肺脏细胞类型，包括支气管上皮细胞、克拉拉细胞、II型肺泡细胞和肺巨噬细胞可代谢生物外源性物质[Ding X,Kaminsky LS:人鼻细胞色素P450：生物外源性物质代谢中的功能和在呼吸系统和肠胃道中的组织选择性化学毒性*.药理学与毒理学年鉴.2003,43(1):149-173.].虽然肺细胞和组织可能有助于生物外源性物质代谢的研究，获得所期望的细胞或组织的样本却通常是具有难度的。本公开内容提供了一种针对于解决这些技术问题的系统和方法。

发明内容