[发明专利]抗真菌局部组合物及治疗方法

说明书

本发明涉及用于治疗真菌感染的包含能形成纳米微粒的聚合物和抗真菌剂的局部组合物(以及生产这样的组合物的方法)。本发明还涉及聚六亚甲基双胍的新用途。

技术领域

本发明涉及用于治疗真菌感染的包含能形成纳米微粒的聚合物和抗真菌剂的局部组合物(以及生产这样的组合物的方法)。

背景技术

真菌感染在人类和动物中越来越常见，但由于抗真菌组合物的毒性、这些组合物的溶解性差以及可证明使用传统药物制剂难以到达一些感染的远端位置，因此这类感染的治疗仍是存在问题的。

20世纪60年代发现了广谱抗真菌剂例如两性霉素B、哈霉素、菲律宾菌素(filipin)和制霉菌素。但由于毒性，只有哈霉素和制霉菌素得到局部使用，两性霉素B得到全身性使用。抗真菌治疗的突破是引入唑类，特别是酮康唑。目前使用的抗真菌剂的主要类型是多烯、唑烯丙基胺(azoles allyl amine)、脂肽和嘧啶。然而，多烯对哺乳动物细胞是有毒的。唑类有很好的局部耐受性，但当全身性给药时具有副作用，并且已有一些对唑类有耐药性的报道。氟胞嘧啶是最常用的嘧啶。虽然其具有优良的组织渗透性，但对氟胞嘧啶的耐药性能快速发展并产生胃肠副作用。脂肽显示低毒性，检测疗效的一些试验仍在进行。

因为真菌是真核的，且如果靶细胞被破坏也可损害宿主细胞，所以新抗真菌剂的发展受到限制。真菌感染的增加和抗真菌剂使用的增加已导致出现对真菌的耐药性(resistance among fungi)。因为真菌疾病造成免疫功能不全患者的发病率和死亡率增加，所以抗真菌耐药性具有高临床影响。

由于因水溶解性问题而缺少适当的递送，因此据估计大约40％的新发现药物都失败了。在局部递送药物的情况下，皮肤的屏障性能经常需要渗透促进剂以达到药物的所需剂量。

甲癣(更普遍地已知为指甲真菌感染)引起指甲变厚、变色、变丑和分裂。如果不治疗，指甲可能变得非常厚以致于指甲压迫鞋子内部，引起压力、刺激和疼痛。特别是在糖尿病患者、患有外周性血管疾病的那些患者和免疫功能不全的患者中存在其他并发症的风险。指甲真菌感染可能引起心理问题和社会问题。指甲真菌感染的发病率随年龄增加，在欧洲有显著的发病率，60岁以上的人中患病率约为30％，而在亚洲发病率水平甚至更高。指甲真菌感染可感染一个或多个脚趾甲和/或手指甲，如果不进行治疗可完全毁坏指甲。

目前用于指甲真菌感染的治疗是每周1-2次、持续6-12个月的局部指甲油(lacquer)/漆(paint)(例如阿莫罗芬)和/或口服抗真菌剂(例如特比萘芬或伊曲康唑)。口服抗真菌剂具有严重的副作用例如胃肠不适，甚至可能引起肝功能衰竭。据报道通常25-50％的病例会复发，由于预期的副作用和治疗时间的长度，许多患者不愿意接受疗程，且经常只有当疾病变得加剧(aggressive)时才会开始治疗。目前口服或局部治疗可能需要6-12个月才会起作用。口服治疗必须使体循环充满(saturate)以到达脚趾，且增加的剂量加大了胃肠并发症和肝脏并发症的风险。局部治疗对变厚指甲的渗透是无效的，而且还需要高剂量。

足癣(Athlete’s Foot)(也被称为脚的癣菌病(ringworm of the foot)、脚癣(Tinea pedis)或平底靴足癣(moccasin foot))是通常由毛癣菌属(Trichophyton)真菌(最常见红色毛癣菌(T.rubrum)或须癣毛癣菌(T.mentagrophytes))引起的皮肤真菌感染。引起足癣的各种寄生菌也可能引起其他皮肤感染例如甲癣和股癣。虽然与指甲真菌感染不同，但足癣也有依从性(compliance)和治疗时间的问题。

曲霉病由曲霉属(Aspergillus)真菌导致的肺部感染引起。这种感染与许多病症例如肺结核和慢性阻塞性肺部疾病相关。即使在使用联合治疗方法时，这种感染也常常是难以治疗的。越来越多的曲霉属真菌感染对三唑有耐药性。