[发明专利]一种伊班膦酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药的合成工艺，特别是伊班膦酸钠的合成工艺，属于药物合成工艺领域。

背景技术

双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等，应用前景十分广阔。

伊班膦酸钠（Ibandronate Sodium）是继奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠之后的新一代双膦酸盐类药物，是最新一代双膦酸盐类药物，具有高效、低毒和使用方便等优点，同时有口服和静脉两种剂型。

伊班膦酸钠化学名为：[1- 羟基-3-（N- 甲基-N- 戊胺基）亚丙基] 双膦酸单钠盐一水合物，英文名：[1-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylaino)propylidene]bisphosphonic acidmonosodium salt，其结构式为：

分子式：C₉H₂₂NNaO₇P₂·H ₂O

分子量：359.23

CAS 号：138926-19-9

目前国内外公开的伊班膦酸钠多条合成路线中，主要是通过3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐，亚磷酸，三氯化磷加入适当溶剂进行反应，得到伊班膦酸，再与氢氧化钠成盐得到伊班膦酸钠。工艺路线如下：

US2006009489报道了上述反应使用的溶剂，以优选碳酸二乙酯作为反应溶剂。US20100228052又报道了上述反应使用的溶剂，包括甲苯、氯苯等溶剂，以优选甲苯作为反应溶剂。

通过重复实验后发现：使用上述优选溶剂进行反应，产物呈现油块状，易粘附在搅拌棒和反应瓶壁上，并不能在体系中均匀分散开来，这样不仅不利于反应搅拌和后处理，而且增加了产物损耗，降低了反应收率。另外，甲苯、碳酸二乙酯等有机溶剂均毒性较大，增加了产物的杂质种类，给控制产物的溶剂残留也增加了难度。

发明内容

本发明的目的是提供一种伊班膦酸钠的制备方法，以解决现有方法合成的伊班膦酸钠杂质种类多，反应搅拌困难和收率低的技术问题。

为实现上述目的，提供了一种伊班膦酸钠的制备方法，包括以下步骤：

（1）焦磷酸盐酸盐制备：

由原料3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸盐酸盐、亚磷酸和三氯化磷直接加热反应，得到焦磷酸盐酸盐，产物直接用于下一步。

（2）伊班膦酸钠粗品制备

向上述步骤得到的焦磷酸盐酸盐加纯化水升温溶解后，搅拌回流6～10小时后降至室温，用50% 氢氧化钠溶液调节pH4.1～4.8，加入活性炭室温搅拌0.5h，过滤后滴加乙醇，析晶完全后，过滤干燥得伊班膦酸钠粗品

（3）伊班膦酸钠精制

将伊班膦酸钠粗品用乙醇与水，丙酮与水的混合溶剂各重结晶一次，得到伊班膦酸钠。

其反应方程式为：

 为更好的实现本发明的目的，公开了上述步骤中反应原料3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐，亚磷酸和三氯化磷的摩尔比为：3-(N- 甲基-N- 正戊基胺) 丙酸盐酸盐∶亚磷酸∶三氯化磷＝ 1 ∶2.4∶2.4。

本发明进一步公开了上述步骤中，在加回流装置中，加入3-(N- 甲基-N- 戊胺基) 丙酸盐酸盐和亚磷酸，搅拌升温至75～80℃，固体融化透明，在70～80℃滴加三氯化磷1～2h，滴加时接尾气吸收装置吸收刺激性的酸性气体，三氯化磷滴加完毕后溶液慢慢固化，停止搅拌固液反应6h。

本发明进一步公开了上述步骤中焦磷酸盐酸盐:纯化水=1:4(W/V)。

本发明进一步公开了上述步骤中伊班膦酸钠粗品:纯化水:乙醇=1:4:3(W/V/V)。

本发明进一步公开了上述步骤中伊班膦酸钠粗品:纯化水:丙酮=1:4:3(W/ V/V)。

本发明还公开了上述步骤中：向伊班膦酸钠粗品加入纯化水，55～60℃搅拌澄清。过滤后，向母液中搅拌滴加乙醇，室温搅拌3～5h，过滤烘干。再加入纯化水加热溶解，回流分出0.3倍体积的溶剂，冷却至室温，加入丙酮搅拌6～10h，过滤烘干。

本发明具有以下优点：