[发明专利]一种卡前列酯的纯化制备方法

权利要求书

1.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，

式中R为C1至C5的烷基，

其特征在于：所述方法包括如下步骤：(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶；所述十八烷基硅烷键合硅胶粒径为8-20μm；所述的卡前列酯粗品是指纯度在97％以下的卡前列酯固体、溶液或油状物；

所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩，然后用第一有机溶媒进行萃取，浓缩得油状物；

所述方法还包括步骤(3)：以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物，再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯；

所述的第二有机溶媒选自醚类，所述醚类选自异丙醚；在步骤(3)中，所述的非极性有机溶媒选自正庚烷、正己烷中的一种或几种，所述的析晶温度为0-10℃；所述析晶的时间为1-10小时；所述卡前列酯的纯度在99％以上；

该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体，如式III所示的5,6位反式异构体，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,

式中R为C1至C5的烷基。

2.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：卡前列酯粗品的重量与十八烷基健合硅胶填料的体积之比为1-10：1，所述重量的单位为克，所述体积的单位为升。

3.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：所述反相高效液相制备色谱所用的洗脱剂为甲醇与水的混合溶剂，所述甲醇与水的体积比为60:40-85:15。

4.根据权利要求3所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：所述甲醇与水的体积比为65:35-75:25。

5.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的第一有机溶媒为与水不互溶的有机溶媒，所述的与水不互溶的有机溶媒选自醚类，所述的醚类选自乙醚；在所述萃取步骤后，浓缩步骤前还包括洗涤、干燥的步骤；所述的浓缩为减压浓缩。

6.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：第二有机溶媒的体积与步骤(2)所得的油状物的重量比为2-5：1，所述体积的单位为毫升，所述重量的单位为克。

7.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述的非极性有机溶媒与第二有机溶媒的体积比为3:1-1:3；在所述析晶步骤后，还包括过滤、洗涤、干燥的步骤。

8.根据权利要求7所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述析晶的时间为2-8小时。

9.根据权利要求1所述的卡前列酯的纯化制备方法，其特征在于：所述的反相高效液相制备色谱分离纯化，对卡前列酯粗品进行批循环纯化，至少循环三批。

10.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，

式中R为C1的烷基，

其特征在于：所述方法包括如下步骤：

将34000mg纯度为89％的卡前列甲酯粗品，上样至装有4500ml粒径为8μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中，进行反相高效液相制备色谱分离纯化，紫外检测器波长设定为202nm，泵流速设置为200ml/min，甲醇与水的混合溶剂作为流动相，甲醇与水的体积比为80：20，分段收集并以HPLC检测流分的纯度，合并HPLC纯度＞97％的流分，得到卡前列甲酯洗脱液；

将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相，以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，再减压浓缩蒸干乙醚，得油状物24709mg；

以35ml异丙醚溶解油状物，再加入35ml正己烷析晶，4℃下搅拌析晶5hr，过滤、干燥后得卡前列甲酯。

11.式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，

式中R为C1的烷基，

其特征在于：所述方法包括如下步骤：

将15600mg纯度为89％的卡前列甲酯粗品，分成三分，分三次上样至装有2000ml粒径为10μm的十八烷基硅烷键合硅胶柱中，进行反相高效液相制备色谱分离纯化，具体方法是当上一次上样的纯化流分接收完成后，直接上样，进入下一纯化过程，紫外检测器波长设定为202nm，泵流速设置为200ml/min，甲醇与水的混合溶剂作为流动相，甲醇与水的体积比为75：25，分段收集并以HPLC检测流分的纯度，合并HPLC纯度＞97％的流分，得到卡前列甲酯洗脱液；

将卡前列甲酯洗脱液减压浓缩回收流动相，以乙醚萃取浓缩物、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，再减压浓缩蒸干乙醚，得油状物12800mg，HPLC检测纯度为99.1％；

以38ml异丙醚溶解油状物，再加入38ml正己烷析晶，0℃下搅拌析晶5hr，过滤、干燥后得卡前列甲酯。