[发明专利]一种卡前列酯的纯化制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物纯化制备领域中的一种高纯度卡前列酯的纯化制备方法。

背景技术

前列腺素（prostaglandins，简称PG）是一大类具有广泛生理作用的生物活性物质，对人体的生殖系统、中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠道平滑肌等具有多种重要的生理调节功能，因此PG化合物作为一类重要药物，用于调经、抗早孕、引产、催产、降血压、抗血凝、抗肿瘤、治疗气喘和胃溃疡病等。

卡前列酯（15-甲基前列腺素F_2α酯）是前列腺素F_2α的衍生物，其结构式如下：

式中R是C1至C5的烷基，

其可使妇女子宫强烈收缩，用于终止妊娠、预防和治疗宫缩弛缓所引起的子宫出血。尤其是对于应用缩宫素等常规治疗方法无效的因宫缩迟缓所致的产后出血效果明显。但不良反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等时有发生。

在卡前列酯生产过程中，主要产生的杂质有15-差向异构体（如式II所示），5,6位反式异构体（如式III所示），卡前列素酸（如式Ⅳ所示）等，

II

III

Ⅳ

式中R为C1至C5的烷基。

卡孕栓（卡前列甲酯）可收缩子宫平滑肌，作用强而持久，是用于难治性产后出血和用作中期流产的药物。2010版中国药典规定卡前列甲酯纯度达到91%以上即可。药典仅对杂质15-差向异构体做了限定，供试品溶液色谱图中如有与系统适用性试验溶液中相应的15-差向异构体色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积4.0%。

由于卡前列酯类化合物在理化性质上的特点，决定了其分离的难度，常规的分离手段很难分离得到高纯度的光学纯物质。为了得到高纯度卡前列酯，国内外进行了一些研究，如E.W.Yankee等在J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974）中报道，使用普通硅胶柱层析分离卡前列甲酯，产物的收率（24%）和纯度（90%）都不能令人满意；在专利CN1318423A中，使用模拟移动床技术分离卡前列甲酯,产品纯度仅在90%以上，且该方法对设备的性能要求和设备投入高；S.G.Hiriyanna等使用手性填料分离卡前列酸(Chromatographia 2008,68,October,501-505)，分离量小，得到的产物纯度也不能令人满意，而且手性填料的价格非常的昂贵，难以实现工业化生产；在CN1292780A中，M.兰盖申维使用ODS SHIMPAK 20×250mm柱纯化卡前列甲酯，批处理量0.17g，产品的收率为65%；在卡前列酯纯化流分的后处理方面，文献所述方法均为浓缩后再进行重结晶的方法，如文献J.Am.Chem.Soc.96（18）5865-5878（1974），用约11倍体积的乙醚-正已烷（1：1）二次重结晶，结晶收率57%；在专利CN1318423A中，按乙醚-正已烷35：70的比例在-18~-22℃下需析晶24小时。可以看出，目前的结晶工艺溶媒用量大，收率低，结晶时间长。综上所述，开发出更有效且易于工业应用的纯化制备卡前列酯的方法是目前亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡前列酯的纯化制备方法，该方法所得到的卡前列酯的HPLC纯度至少为98.0%，该纯化方法的处理效率高，样品载量大，可进行批循环纯化，溶媒易回收，工艺稳定；结晶条件温和，产品收率高，适合工业化大生产。

本发明的目的是这样实现的：式I所示的卡前列酯的纯化制备方法，

I

式中R为C1至C5的烷基，

所述方法包括如下步骤：(1)将卡前列酯粗品进行反相高效液相制备色谱分离纯化，得到卡前列酯洗脱液，所述的反相高效液相制备色谱的柱填料是十八烷基硅烷键合硅胶；所述方法还包括步骤(2):将步骤(1)中所得的卡前列酯洗脱液浓缩，然后用第一有机溶媒进行萃取，浓缩得油状物；所述方法还包括步骤(3)：以第二有机溶媒溶解步骤(2)所得的油状物，再加入非极性有机溶媒析晶得卡前列酯；所述的卡前列酯粗品是指纯度在97%以下的卡前列酯固体、溶液或油状物，该粗品中的主要杂质为如式II所示的15-差向异构体，如式III所示的5,6位反式异构体，如式Ⅳ所示的卡前列素酸,

II

III

Ⅳ

式中R为C1至C5的烷基；