[发明专利]一种细辛脑注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射制剂及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种细辛脑注射液及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

技术背景

细辛脑，又名α-细辛脑或α-细辛醚，其化学名为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、COPD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。

细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术针对细辛脑注射液虽然采用了多种不同的制备方法，但仍存在较多的缺陷，例如中国专利CN1706370A公开了一种细辛脑脂微球制剂，它是以α-细辛脑(Asarone，化学名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯)为活性成分，加上药学上常用的注射或口服用油、乳化剂、注射用水/制药用水制备而成的脂微球制剂，其工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；中国专利CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。

对于难溶于水的细辛脑药物，目前通常是通过加入一定的表面活性剂，以增大细辛脑在水中溶解度，从而制成细辛脑注射液。临床上使用的注射液一般采用吐温、PEG400、乙醇等助溶剂助溶。例如专利CN1657071A细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN1698590A一种注射用细辛脑制剂及制备方法，专利CN101647774A一种细辛脑注射剂及其制备方法，专利CN102232931A一种注射用细辛脑处方及制备方法，都通过加入大量的助溶剂来解决细辛脑的溶解性问题。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，目前上市的细辛脑注射液中就含有大量的吐温-80，在临床应用上会出现溶血、过敏等副作用，由此给细辛脑在实际临床上的应用带来了不安全因素。而据现有相关技术文献记载的内容可知，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名Solutol®HS15)具有远优于吐温-80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表明HS15能较好的增大α-细辛脑在水中的溶解度。目前采用HS15作为乳化剂或增溶剂制备细辛脑注射制剂的相关专利申请如下：

中国专利申请200910164296.X 公开了一种细辛脑注射剂及其制备方法，其以α-细辛脑(α-Asarone，化学名为2，4，5-三甲氧基1-丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成注射剂，从而有效改善了细辛脑的溶剂性能。但该注射剂的制备方法存在严重缺陷，主要表现在制备过程中主药α-细辛脑的大量损失（至少损失10%）且损失波动大以及灭菌后澄明度不合格，即无法按照现行《中国药典》2010年版要求制成合格药品。

中国专利申请200910220358.4公开了一种细辛脑脂质毫微球及其制备方法，它是由下述原料按重量份数比经均化制备而成：细辛脑0.2-1.0份，中链油或大豆油或它们的混合物5-15份，卵磷脂0.5-5份，聚乙二醇-12羟基硬脂酸酯1-30份，甘油1-4份，注射用水40-100份。制备时将水相加入油相，搅拌形成粗品，调节pH值，过均质机，反复均化得到终产品。该脂质制剂虽然显著提高了细辛脑的溶解度，减少了毒副反应和刺激性，提高了生物利用度，但是主药的包封率不高，长期放置稳定性较差，含量下降，生物利用度低。